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Medizin

Alpha-1-Antitrypsinmangel: Mit A1-AT-Präparat gelingt erstmals Nutzenbeleg für eine Substitutionstherapie

Das humane Alpha-1-Antitrypsin (A1-AT) Respreeza® ist jetzt in Deutschland verfügbar. Es ist als Erhaltungstherapie zugelassen, um das Fortschreiten eines Emphysems bei Erwachsenen mit nachgewiesenem, schweren A1-AT-Mangel* zu verzögern (1). Das hochgereinigte A1-AT-Präparat Respreeza® ist mehr als eine neue Behandlungsoption:" Erstmals in der Geschichte der Substitutionstherapie mit A1-AT konnte ein signifikanter Vorteil gezeigt werden", betonte Prof. Helmut Teschler, Essen, auf einer Veranstaltung in Frankfurt (2). "Die Reduktion der Lungendichte wurde verglichen mit Placebo um 34% verlangsamt (3).** Somit geben die Ergebnisse der Zulassungsstudie RAPID einen neuen und wertvollen Impuls für die Therapie von Patienten mit A1-AT-Mangel." Die seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung manifestiert sich vor allem in der Lunge und wird häufig mit COPD verwechselt.

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Kennzeichen ist ein Mangel oder das vollständige Fehlen des Schutzproteins A1-AT (auch: Alpha-1-Proteinase-Inhibitor) (4). Normalerweise schützt A1-AT das Lungengewebe vor Angriffen des körpereigenen Enzyms Neutrophilen-Elastase (5). Bei A1-AT-Mangel wird das Lungengewebe zunehmend zerstört, es entsteht oft ein Lungenemphysem mit früh und schnell voranschreitendem Verlust der Lungenfunktion (6). Per Infusion lässt sich dem Körper das fehlende A1-AT zuführen. "Allerdings konnte in der Vergangenheit keine Studie einen signifikanten Nutzen für eine Substitutionstherapie nachweisen", so Prof. Felix J. Herth, Heidelberg (2).

RAPID-Studie: Extensionphase untermauert Respreeza®-Nutzen

"Für die Substitutionstherapie mit Respreeza® hat RAPID*** nun gezeigt, dass Patienten tatsächlich einen Vorteil haben können", erklärte Teschler (2). Der Abfall der Lungendichte bei A1-AT-Mangel-Patienten reduzierte sich vs. Placebo statistisch signifikant um durchschnittlich 34% oder 0,74 g/l (gemessen bei Total Lung Capacity, TLC): Die Lungendichte nahm mit Respreeza® jährlich um 1,45 g/l ab, mit Placebo um 2,19 g/l (p = 0,03) (3). Während der gesamten Behandlungsdauer wurde der protektive Leitwert von 11 µmol/l (50 mg/dl (7) beim A1-AT-Serumspiegel deutlich übertroffen. Die Therapie war gut verträglich mit Nebenwirkungen auf Placebo-Niveau.

Mit 180 Patienten ist RAPID die bislang größte abgeschlossene Studie - international, multizentrisch, Placebo-kontrolliert, doppelblind randomisiert - zur Substitutionstherapie bei A1-AT-Mangel. 24 Monate lang erhielten die Patienten eine wöchentliche Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht Respreeza® (n = 93) oder Placebo (n = 87). Die Lungendichte wurde mittels Computertomografie-Scan bestimmt. Diese Methode liefert die sensitivsten und spezifischsten Ergebnisse (8).

Die RAPID-Extensionstudie hat den Vorteil für Respreeza® weiter untermauert. In der offenen Studie wurden die meisten Patienten über zwei weitere Jahre mit Respreeza® behandelt. Die eine Gruppe erhielt also kontinuierlich über vier Jahre Respreeza®, die andere erst ab der Extensionphase. Eine Interimsanalyse mit 97 Patienten ergab: Die Lungendichte nahm in beiden Gruppen vergleichbar ab (um nur 1,08 bzw. 1,31 g/l pro Jahr). "Der günstige Respreeza®-Effekt scheint unabhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns zu sein", so Teschler. Allerdings: Einmal zerstörtes Lungengewebe bleibe verloren. Deshalb sei es wichtig, Patienten mit A1-AT-Mangel so früh wie möglich mit einer Substitutionstherapie zu behandeln. Die Zulassung von Respreeza® ist nicht, wie bei anderen Präparaten, auf Patienten mit einem bestimmten FEV1-Bereich beschränkt (1).

Womöglich gibt es mit Respreeza® auch einen Überlebensvorteil im Vergleich zu Placebo. Hinweise auf ein längeres Überleben liefert eine Modellrechnung, in der die Behandlung mit Respreeza® rein rechnerisch die Zeit bis zum Erreichen der kompletten respiratorischen Insuffizienz um etwa 5,8 Jahre verlängert.****

Respreeza® wird als Zemaira® **, zum Beispiel in den USA, seit mehr als 11 Jahren erfolgreich angewendet. Es ist das erste hochgereinigte A1-AT-Präparat mit ca. 91% Wirkstoff/Gesamtproteingehalt, das für die Substitutionstherapie zugelassen ist. Patienten gewinnen mit Respreeza® an Freizeit: Es kann in der Hälfte des Infusions-Volumens, verglichen mit Prolastin®, gelöst werden (1). Die Infusionszeit beträgt nur etwa 15 (1) statt rund 30 Minuten bei Prolastin® (9). Über 10 Jahre beläuft sich der Unterschied auf 130 Stunden oder rund 5,5 Tage. Respreeza® kann zudem bei Raumtemperatur (< 25°) gelagert werden und lässt sich so in der Praxis leicht handhaben. Die hohe Reinheit bleibt über die gesamte Haltbarkeitsdauer von 36 Monaten erhalten.

Diagnose verbessern: Einfacher Bluttest reicht aus

Wenigstens 8.000 Menschen sind schätzungsweise in Deutschland von einem schweren A1-AT-Mangel betroffen (10,11,12). Die ersten lungenbezogenen Symptome wie Dyspnoe, Husten oder Auswurf treten häufig bereits mit 30 bis 40 Jahren auf und ähneln den Symptomen einer COPD. Bis zur richtigen Diagnose vergehen oft fünf bis zehn Jahre, in denen die Patienten meist als COPD-Patienten fehldiagnostiziert werden (4,7). Nur schätzungsweise 5-10% aller Patienten sind weltweit erkannt (6). "Vor allem Hausärzte können dazu beitragen, A1-AT-Mangel früher zu erkennen und spezifisch zu behandeln", sagte Prof. Andreas R. Koczulla, Marburg. Bei allen COPD-Patienten sollte der A1-AT-Serumspiegel bestimmt werden, empfiehlt die Leitlinie von Deutscher Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und Deutscher Atemwegsliga (13). "Ein simpler Bluttest reicht dafür aus", so Koczulla. Hellhörig werden sollten Ärzte zum Beispiel bei jüngeren Menschen mit Lungenemphysem, die nicht rauchen und auch keine anderen Risikofaktoren haben (2).

*     Z. B. Genotypen PiZZ, PiZ(null), Pi(null,null), PiSZ.
 **   Nur bei Total lung capacity (TLC) in Chapman et al (3).
 *** Der in der RAPID-Studie verwendete Produktname war Zemaira®. Zemaira® (z.B. in den USA) und Respreeza® (in der EU) sind identisch formuliert und werden mittels desselben Verfahrens hergestellt.
 **** Modellrechnung durch Extrapolation von Lungenfunktionswerten nach Chapman et  al (3) auf Basis einer pharmakometrischen Post-hoc-Analyse bezüglich der gemessenen durchschnittlichen Lungendichte bei Studienende infolge von Lungentransplantation oder Tod des Patienten (n = 5) und der jährlichen Abnahme der Lungendichte (Beobachtungszeitraum = 2 Jahre; n = 92 für Respreeza®, n = 85 für Placebo); ermittelt wurde eine rechnerische Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zur Placebo-Behandlung von ca. 5,8 Jahren.
 
Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Respreeza®, Stand Juli 2015
(2) Launch-Pressekonferenz „Der neue Impuls bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Respreeza®, RAPID und der erstmalig signifikante Nutzen-Beleg für die Substitutionstherapie”, CSL Behring, Dienstag, 15. März 2016, Frankfurt am Main
(3) Chapman KR, Burdon JGW, Piitulainen E, et al.: Intravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386:360-368
(4) Brode SK et al.: Alpha-1 antitrypsin deficiency: a commonly overlooked cause of lung disease, CMAJ, September 4, 2012,184(12)
(5) Fregonese L, Stolk J: Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:16
(6) Bals R, Köhnlein T: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Pathophysiologie, Diagnose und Therapie. 10 Tabellen. Stuttgart, New York, NY: Thieme; 2010
(7) Dickens JA, Lomas DA: Why has it been so difficult to prove the efficacy of alpha-1-antitrypsin replacement therapy? Insights from the study of disease pathogenesis, Drug Design, Development and Therapy 2011:5 391-405
(8) Dirksen A et al.: A randomized clinical trial of α1-antitrypsin augmentation therapy. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1468-72
(9) Fachinformation Prolastin®, Stand April 2004
(10) de Serres, Frederick J, Blanco I: Prevalence of alpha1-antitrypsin deficiency alleles PI*S and PI*Z worldwide and effective screening for each of the five phenotypic classes PI*MS, PI*MZ, PI*SS, PI*SZ, and PI*ZZ: a comprehensive review. Ther Adv Respir Dis. 2012;6:277-295
(11) Blanco I et al.: Estimated numbers and prevalence of PI*S and PI*Z alleles of α1-antitrypsin deficiency in European countries, ERJ 2006;27:77-84
(12) Stoller JK, Brantly M: The challenge of detecting alpha-1 antitrypsin deficiency. COPD. 2013;10 Suppl 1:26-34
(13) Vogelmeier C et al.: Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD), Pneumologie 2007;61:e1-e40

Quelle: CSL Behring


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