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Medizin

Alzheimer: Ergebnisse aus Phase-III-Studien mit Solanezumab

Am 8. Oktober 2012 wurden im Rahmen der Jahrestagung der American Neurological Association (ANA) erstmals Details der beiden Phase-III-Studien zu Solanezumab vorgestellt. Bereits im August hatte Lilly berichtet, dass die primären Endpunkte der Studien bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz nicht erreicht wurden. In der von Lilly durchgeführten vorspezifizierten Sekundäranalyse der gepoolten Daten aller Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz aus beiden Studien konnte jedoch eine signifikante Verlangsamung der Abnahme der kognitiven Fähigkeiten gezeigt werden. Dieses Ergebnis entspricht einer Verlangsamung der Abnahme der kognitiven Fähigkeiten um 34%. Die Ergebnisse unabhängiger Analysen der beiden Studien, die ein akademisches Forschungskonsortium durchführte, sind mit den von Lilly-Analysen vergleichbar. Über das weitere Vorgehen für Solanezumab wird nach den Gesprächen mit den Zulassungsbehörden entschieden.

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Am 8. Oktober 2012 wurden im Rahmen der Jahrestagung der American Neurological Association (ANA) in Boston erstmals detaillierte Ergebnisse der beiden doppelblinden, plazebo-kontrollierten Phase 3 Studien mit Solanezumab (EXPEDITION1 und 2) vorgestellt. Präsentiert wurden die unabhängigen Analysen des Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) Konsortiums von Professor Dr. Rachelle Doody, Professorin für Neurologie und Inhaberin des Effie Marie Cain Lehrstuhls für Alzheimer-Forschung am Baylor College of Medicine sowie Mitglied des ADCS Führungskomitees. Lilly hatte dem ADCS Konsortium die Rohdaten (den gesamten Datensatz der EXPEDITION Studien) zur Verfügung gestellt. Die ADCS Statistiker führten dann unabhängige Analysen dieser Daten durch. Die Ergebnisse sind mit den von Lilly selbst durchgeführten Analysen vergleichbar.

„Die Erforschung der Alzheimer-Demenz erweist sich als eine außerordentliche Herausforderung“, sagte Professor Doody. „Für das ADCS-Team und für die Gemeinschaft der Mediziner, Akademiker und Wissenschaftler sind die Ergebnisse der Solanezumab Phase-III-Studien sehr ermutigend. Sie tragen wesentlich dazu bei, dass die Bedeutung von Amyloid-Ablagerungen im Gehirn als therapeutischer Ansatz zur Behandlung von Alzheimer-Demenz besser verstanden wird.“

Primäre Endpunkte der Studie EXPEDITION1 waren die kognitiven und funktionalen Fähigkeiten bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz, gemessen anhand der Skalen ADAS-Cog11 und ADCS ADL.
Im Vergleich zu Plazebo zeigten die mit Solanezumab behandelten Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz eine Verlangsamung des Verlusts der kognitiven Fähigkeiten in den von Lilly vorspezifizierten Sekundäranalysen (p=0,008). Dieses Ergebnis entspricht einer Verlangsamung der Abnahme der kognitiven Fähigkeiten um 42% am Ende der 18-monatigen Studie. Der Unterschied im Rückgang der Alltagsaktivitäten (ADCS-ADL) war nicht statistisch signifikant.

EXPEDITION2

Aufgrund der Ergebnisse von EXPEDITION1 modifizierte Lilly vor Abschluss der Datenerfassung den statistischen Analyseplan von EXPEDITION2. Als primärer Endpunkt wurden die kognitiven Fähigkeiten bei Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz festgelegt. Gemessen wurde mit ADAS-Cog14, einer Skala mit 14 Items, die drei zusätzliche Items enthält, die für Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz (1) relevant sind.

Am Ende der EXPEDITION2 Studie zeigten die mit Solanezumab behandelten Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz eine Verlangsamung der Abnahme der kognitiven Fähigkeiten um 20%. Allerdings war der Unterschied zu Plazebo statistisch nicht signifikant (p=0,120). Im vorspezifizierten sekundären Endpunkt der Alltagsfunktionen (ADCS-ADL) zeigte sich bei Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz unter Solanezumab eine Verlangsamung der Abnahme der funktionalen Fähigkeiten um 19% vs. Plazebo. Dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant (p=0,076).

Gepoolte Analyse von EXPEDITION1 und EXPEDITION2

Eine vorspezifizierte Sekundäranalyse der gepoolten Daten von Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz aus beiden Studien zeigte eine Verlangsamung der Abnahme der kognitiven Fähigkeiten (p=0,001) im Vergleich zu Plazebo, gemessen mit ADAS-Cog14. Dieses Ergebnis entspricht einer Reduktion des Verlusts der kognitiven Fähigkeiten um 34%. Außerdem zeigte die Sekundäranalyse der gepoolten Daten von Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz eine Reduktion des Verlusts der Alltagsfunktionen um 17% (gemessen mit ADCS-ADL) unter Solanezumab. Der Unterschied zu Plazebo war jedoch nicht statistisch signifikant (p=0,057).

In beiden EXPEDITION Studien wurden mehrere verschiedene Biomarker gemessen. Einige, aber nicht alle dieser Biomarker zeigten einen Effekt von Solanezumab. Diese zusätzlichen Daten werden vom ADCS Konsortium auf der Konferenz „Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD)“ am 29. Oktober 2012 in Monte Carlo, Monaco, oder bei nachfolgenden medizinischen und wissenschaftlichen Konferenzen vorgestellt.

Das einzige unerwünschte Ereignis in den EXPEDITION Studien mit einer Inzidenz von ≥ 1%, das unter Solanezumab statistisch signifikant häufiger als unter Plazebo auftrat, war Angina (1,1% versus 0,2%). Die Inzidenz von vasogenenen Ödemen (bzw. Amyloid-Related Imaging Abnormalities – Edema, ARIA-E) betrug ca. 1% und trat bei 11 mit Solanezumab behandelten Patienten und bei 5 mit Plazebo behandelten Patienten auf (nicht statistisch signifikant).

Die für die primären Endpunkte eingesetzten Skalen (2)

ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - kognitive Subskala) ist ein Standardtest, der in Zulassungsstudien eingesetzt wird, um die therapeutische Wirksamkeit auf kognitive Leistung zu bewerten. ADAS-Cog besteht aus verschiedenen Teilen, um die kognitive Leistung im Bereich Gedächtnis, Praxis und Sprache zu bestimmen. Höhere Werte im ADAS-Cog entsprechen einer stärkeren Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten. ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Aktivitäten des täglichen Lebens) fragt nach den Aktivitäten des täglichen Lebens, wie z. B. Bücher oder Zeitungen lesen, Freizeitaktivitäten oder Tätigkeiten im Haushalt. Höhere Werte im ADCS-ADL entsprechen einer geringeren Beeinträchtigung der funktionellen Fähigkeiten.

Die EXPEDITION Studien

Bei den EXPEDITION Studien handelt es sich um zwei doppelblinde, plazebo-kontrollierte Phase 3 Studien mit Solanezumab bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz, die in 16 Ländern durchgeführt wurden. In beiden EXPEDITION Studienprotokollen war die leichte Alzheimer-Demenz als ein MMSE Ausgangswert (Mini-Mental Status Examination) von 20 bis 26 definiert. Der Ausgangswert für mittelschwere Alzheimer-Demenz war als MMSE von 16 bis 19 definiert.

Die Studiendesigns von EXPEDITION1 und EXPEDITION2 waren identisch. Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von 55 bis 94 Jahren. An EXPEDITION1 nahmen 1.012 Patienten und an EXPEDITION2 1.040 teil. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von ca. 18 Monaten alle vier Wochen entweder 400 mg Solanezumab als intravenöse Infusion oder Plazebo. In beiden EXPEDITION Studien war es erlaubt, dass die Patienten mit einer stabilen Standardmedikation (definiert als vor Beginn der Studie bestehende Behandlung) weiterbehandelt werden durften. Über 85% der Patienten wurden gleichzeitig mit einem Azetylcholinesterase-Inhibitor und/oder Memantin behandelt.

Literaturhinweise:  
(1) Mohs R, Knopman D, Petersen RC, and the Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Development of cognitive instruments for use in clinical trials of antidementia drugs: additions to the Alzheimer’s Disease Assessment Scale that broadens its scope. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11(Suppl 2):13-21.
     
(2) Robert P, Ferris S, Gauthier S, Ihl R, Winblad B, Tennigkeit F. Review of Alzheimer’s disease Scales: Is There a Need for a New Multi-domain Scale for Therapy Evaluation in Medical Practice? Alzheimer’s Research & Therapy. 2010; 2(24):1-13.

Quelle: Lilly


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