Donnerstag, 30. Juni 2022
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Medizin

Anämie, sHPT und Fettstoffwechselstörungen im Fokus

Auf dem Amgen-Vorsymposium zum 40. Nephrologischen Seminar in Heidelberg wurden unter der Leitung von Prof. Dr. Vedat Schwenger, Stuttgart, die morbiditätsrelevanten Therapiesäulen der Behandlung von chronisch nierenkranken Patienten - Anämie, sHPT und Fettstoffwechselstörungen - diskutiert. Wie sich zeigte, unterliegt die Datenlage auch in diesen Kernbereichen dynamischen Prozessen und kann neue Behandlungsstrategien erforderlich machen.

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Darbepoetin alfa ist auch im verlängerten Dosierungsintervall effizient

In der Therapie der renalen Anämie haben sich in den vergangenen Jahren mehrere Paradigmenwechsel vollzogen und der Stellenwert der individualisierten Therapie ist immer weiter in den Vordergrund gerückt. Wie Prof. Dr. Jan Galle, Lüdenscheid, ausführte, haben verschiedene randomisierte Studien (1-3) gezeigt, dass eine Normalisierung der Hb-Werte, wie sie noch vor zehn Jahren bei CKD-Patienten angestrebt wurde, keinen Vorteil mit sich bringt, sondern wahrscheinlich sogar mit einem höheren kardiovaskulären Risiko einhergeht. Diese Studien, insbesondere die große TREAT-Studie (3), haben daraufhin die Leitlinienschreibung wesentlich beeinflusst. Aktuell raten die KDIGO-Leitlinien (4) zu Hb-Zielwerten zwischen 11 und 12 g/dl und empfehlen eine Eisensubstitution vor ESF-Gabe. Letzteres sollte - so Galle - aber kritisch hinterfragt werden. Denn verschiedene Observationsstudien [5, 6] hatten bereits eine Assoziation zwischen Eisengabe und erhöhtem Infektionsrisiko dargelegt, eine Auswertung der DOPPS-Daten (6) zeigte sogar eine dosisabhängige Assoziation zwischen Eisen i.v.-Gabe und Gesamtmortalität. Anlass zur Sorge gab, so Galle, nun vor allem die REVOKE-Studie (7), eine randomisierte Erhebung, die orales Eisen mit i.v.-Eisen verglich. Sie wurde abgebrochen, da im i.v.-Arm deutlich mehr Infektionen und kardiovaskuläre Ereignisse auftraten. "Nach TREAT (3) wurde das Hauptaugenmerk auf die Eisentherapie gelegt und ESF als Therapiesäule nachrangig betrachtet. Ich denke aber, wir sollten beide Therapien ausbalanciert und maßvoll einsetzen - so wie es auch die ERBP-Experten (8) empfehlen. Dosiseffizienz ist hierbei ein wichtiges Stichwort."
 
Dass mit Darbepoetin alfa eine besonders dosiseffiziente ESF-Therapie zur Verfügung steht, zeigte Galle anhand der Ergebnisse der EXTEND-Studie (9), die in Kürze im renommierten Journal ndt publiziert wird und die Effektivität von Darbepoetin alfa im verlängerten Dosierungsintervall bei der Behandlung der renalen Anämie bewertete. "Wie sich zeigte, erwies sich Darbepoetin alfa im verlängerten Dosisintervall auch in der Langzeitauswertung als effektiv in der Hb-Korrektur und kann damit zu einem sicheren Anämiemanagement beitragen", schlussfolgerte Galle.
 
Senkung der FGF-23-Spiegel bei Behandlung des sHPT mit Cinacalcet

Auch auf dem Gebiet des sHPT haben sich in den letzten Jahren Paradigmenwechsel vollzogen, insbesondere im Hinblick auf das Verständnis der sHPT-Pathogenese. Wie Prof. Dr. Danilo Fliser, Homburg/Saar, erklärte, geht man heute davon aus, dass der frühzeitige FGF-23-Anstieg als Gegenreaktion auf eine erhöhte Phosphatbeladung Ausgangspunkt des sHPT bildet. Denn FGF-23 erhöht die Phosphaturie und drosselt die Vitamin-D-Produktion, was beides zur Hemmung der intestinalen Phosphatresorption beiträgt. FGF-23 ist aber nicht nur ein effektives phosphaturisches Hormon, sondern auch ein gewichtiger kardialer Risikomarker, der mit Herzinsuffizienz, kardialen Ereignissen und Tod korreliert (10, 11). Höchstwahrscheinlich ist FGF-23 sogar selbst ein pathologisch relevanter Risikofaktor, denn eine experimentelle Studie von Grabener et al. (12) zeigte, dass FGF-23 eine kardiale Hypertrophie verursacht, indem es die FGF-Rezeptoren-4 auf den Kardiomyozyten über den Calcineurin NFAT-Signalweg aktiviert und eine entsprechende Signalkaskade auslöst. Eine gezielte FGF-4-Blockade könnte daher in Zukunft einen Therapieweg darstellen, um schädlichen Effekten am Herzen entgegenzuwirken, ohne aber die gewünschte phosphaturische Wirkung von FGF-23 im Prädialysestadium aufzuheben. Wie eine Subanalyse der EVOLVE-Studie (13) ergab, scheint im Dialysestadium, wenn phosphaturische Effekte ohnehin nicht mehr zum Tragen kommen, auch die FGF-23-Senkung einen klinischen Nutzen mit sich zu bringen: In der mit Cinacalcet behandelten Patientengruppe waren die mittleren FGF-23-Spiegel in Folge der Therapie deutlich niedriger und es traten signifikant weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf. "Calcimimetika stehen uns heute in der Routineversorgung als einziges Therapieprinzip zur Verfügung, das FGF23 effektiv senken und so möglicherweise das kardiovaskuläre Risiko von Dialysepatienten positiv mit beeinflussen kann", so das Fazit von Fliser.
 
PSCK9-Spiegel steigen bei Niereninsuffizienz an

Ein weiterer morbiditätsrelevanter Faktor ist bei chronischer Nierenerkrankung der Lipidstoffwechsel, denn das LDL-Cholesterin ist bei vielen CKD-Patienten erhöht. Wie Prof. Dr. Bernd Hohenstein, Dresden, hervorhob, zeigen epidemiologische Studien, dass eine möglichst tiefe Senkung des LDL-Cholesterins in der Allgemeinbevölkerung mit einer Verminderung des kardiovaskulären Risikos einhergeht. Ob das bei CKD-Patienten ebenfalls zutrifft, könne bislang nicht abschließend beantwortet werden. Denn viele Studien seien nur an Diabetikern mit Nierenfunktionseinschränkungen durchgeführt worden und selbst die SHARP-Studie (14), die einen Vorteil der Lipidsenkung bei CKD- und dialysepflichtigen Patienten zeigte, müsse, so Hohenstein, kritisch hinterfragt werden: zum einen erfolgte während des Studienverlaufs eine Re-Randomisierung, wodurch initiale Ereignisse nicht in das Ergebnis, sondern teils in die Baseline-Daten eingingen. Darüber hinaus sei der Endpunkt „Apoplex“ in dieser Studie als unsicher einzustufen, da über ein Drittel aller Schlaganfälle nicht mittels Bildgebung bestätigt wurden.
 
Eine medikamentöse Lipidsenkung könne also auch bei chronisch nierenkranken Patienten indiziert sein, sie stellt aber im klinischen Alltag oft eine Herausforderung dar, insbesondere bei nierentransplantierten Patienten, bei denen Statine nur bedingt eingesetzt werden können. Mit den PCSK9-Inhibitoren steht nun eine neue potenzielle Therapieoption zur Verfügung, die bislang gemäß Zulassungslage allerdings nur bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, bei denen alle anderen Therapieoptionen ausgeschöpft wurden, sowie bei Patienten mit heterozygot familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie und bei Patienten mit gemischter Dyslipidämie mit therapierefraktären Verläufen eingesetzt werden darf. Wie die verschiedenen Zulassungsstudien zeigten, ist Evolocumab bei diesen Patientengruppen effektiv in der Wirkung und gut verträglich (15, 16, 17) auch gibt es erste Hinweise darauf, dass die Medikation mit diesem Antikörper das kardiovaskuläre Outcome der Patienten verbessert (18).
 
Wie Hohenstein weiter ausführte, ist es möglich, dass die medikamentöse PSCK9-Senkung über die Lipidsenkung hinaus eine besondere Relevanz für nierenkranke Patienten haben könnte, denn die PSCK9-Spiegel steigen im Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung an, und zwar bis die Dialysepflichtigkeit einsetzt und mit der Hämodialyse begonnen wird, und scheinen auch beim nephrotischen Syndrom erhöht zu sein. "Hier könnte also eine neue Rationale für einen Therapieeinsatz liegen", so Hohenstein.
 
Literaturhinweise:
(1) Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 335: 2085-2098
(2) Druecke TB et al. N Engl J Med 2006; 355: 2071-2084
(3) Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2009; 369: 2019-2032
(4) KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease:
http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-Anemia%20GL.pdf
(5) Brookhart MA et al. JASN 2013; 24(7): 1151-8
(6) Bailie GR et al. Kidney Int 2015; 87(1): 162-8
(7) Agarwal R et al. Kidney Int. 2015; 88(4): 905-14
(8) Locatelli F et al. NDT 2013; 28(6): 1346-59
(9) Galle JC et al. NDT 2012; 27(6): 2303-11
(10) Seiler S et al. Kidney Int 2013; 83(1):121-8
(11) Scialla JJ et al. J Am Soc Nephrol 2014; 25(2): 349-60
(12) Grabener A et al. Cell Metab. 2015; 22(6): 1020-32
(13) Moe SM et al. Circulation. 2015; 132(1): 27-39
(14) Sharp Collaborative Group. Am Heart J 2010; 160(5): 785-794
(15) Robinson JG et al. JAMA. 2014; 311(18): 1870-82
(16) Raal FJ et al. Lancet 2015; 385(9965): 331-40
(17) Stroes E et al. J Am Coll Cardiol 2014; 63(23): 2541-8
(18) Sabatine MS et al. N Engl J Med 2015; 372(16): 1500-9

Quelle: Amgen



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