Dienstag, 28. Juni 2022
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Medizin

Darmflora-Homöostase: Achse über CD103-positive Dendritische Zellen und regulatorische T-Zellen

Damit die natürliche Darmflora gedeihen kann, muss das Immunsystem fremde Bakterien tolerieren. Forscher beschreiben, wie (sonst stets alarmbereite) Immunzellen diesen Schutz gewährleisten. Ein deutsch-italienisches Forscherteam hat nun einen Mechanismus entschlüsselt, der hilft, dieses komplizierte Immun-Gleichgewicht im Darm auszutarieren.
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Das Immunsystem steht für eine besondere Art der Distinktion. Stets muss es zwischen selbst und fremd unterscheiden, zwischen körpereigenen Strukturen und mitunter pathogenen Eindringlingen, die es zu bekämpfen gilt, zwischen Freund und Feind sozusagen. Im Darm etwa ist das kein leichter Job. Die Abwehrkräfte dürfen zum Beispiel nicht die natürliche Darmflora aus Bakterien bekämpfen, nur weil es sich um Bakterien und damit eben nicht um körpereigene Strukturen handelt.

Eine Schlüsselrolle für diese Balance spielen die Dendritischen Zellen. Sie haben zwei durchaus gegensätzliche Aufgaben: Sie stoßen bei Infektionen beispielsweise eine Immunantwort an. Gleichzeitig aber können sie auch die immunologische Toleranz befördern, notfalls also einen Vorstoß der Abwehrkräfte unterdrücken. So gesehen vereinen sie Kampf und Diplomatie. In ihrer Friedensmission stimulieren sie sogenannte induzierte regulatorische T-Zellen (iTregs), die die immunologische Toleranz regulieren und die Aktivierung des Immunsystems unterdrücken. Dafür sammeln die Dendritischen Zellen in der Darmschleimhaut Proteine der vergesellschafteten Bakterien und wandern damit zu den Lymphknoten, die den Darm versorgen. Dort präsentieren sie an ihrer Oberfläche kleine Ausschnitte dieser Proteine, um regulatorische T-Zellen auszubilden. „Wir glauben, dass diese iTregs spezifisch sind für die Proteine der Bakterien in der Darmflora“, sagt Prof. Thomas Brocker, Direktor des Instituts für Immunologie der LMU.

Ständig wandern Dendritische Zellen, besonders die des Subtyps CD103+, in Richtung Lymphknoten und halten so das Immunsystem auf dem Laufenden. Doch wenn dieser Vorgang nahezu einem Automatismus gleicht: Welcher Mechanismus, so fragten die Wissenschaftler, kann das immunologische Toleranzedikt außer Kraft setzen und im Alarmfall eine Immunabwehr anstoßen? Als Schaltknopf identifizierten die Forscher den länger schon bekannten Signalweg, der über das Protein CD40 läuft: Dieses Oberflächenprotein lässt die Dendritischen Zellen ihre Funktion ins Gegenteil verkehren. Es koppelt an Zellen der Immunantwort und aktiviert sie.

Wie durchschlagend diese Kursänderung ist, zeigten die Wissenschaftler am Tiermodell. Mäuse, bei denen der Signalweg künstlich dauerhaft auf „An“ gestellt ist, entwickeln schwere Darmentzündungen, im Übrigen aber keine anderen Krankheitssymptome. Dendritische Zellen wandern zwar weiterhin vom Darmepithel zu den Lymphknoten, gehen dort aber den Zelltod (Apoptose) ein. So entstehen keine regulatorischen T-Zellen mehr, um die Toleranz gegenüber der Darmflora zu fördern. Das ruft eine allgemeine Immunantwort hervor, T-Lymphozyten wandern ein, die Darmwand schwillt entzündlich an. Bekommen die Mäuse aber Antibiotika, die die Darmflora abtöten, ist der Spuk schnell vorbei, die Mäuse werden gesund. „Für das immunologische Gleichgewicht im Darm, die sogenannte Homöostase, ist ausschlaggebend, dass die Achse über CD103-positive Dendritische Zellen und regulatorische T-Zellen einwandfrei funktioniert“, sagt Brocker. Ob die regulatorischen T-Zellen tatsächlich so spezifisch auf die Darmbakterien reagieren, wie diese Befunde nahelegen, wollen die Wissenschaftler nun weiter untersuchen.



 

Quelle: Ludwig-Maximilians-Universität München

Literatur:

Christian Barthels, Ana Ogrinc, Verena Steyer, Thomas Brocker et al.
CD40-signalling abrogates induction of RORgammat+ Treg cells by intestinal CD103+ DCs and causes fatal colitis
Nature Communications 2017


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