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Medizin

Diabetestherapie: Hauptwirkort für Metformin wohl der Darm

Ergebnisse zweier Untersuchungsreihen an Probanden und Typ-2-Diabetespatienten mit einem Metforminpräparat, das erst in tieferen Darmabschnitten wirkt (MetDR), im Vergleich zu rasch (MetIR) und verzögert wirkendem (MetXR) Metformin lassen darauf schließen, dass der Hauptwirkungsort für Metformin im Darm lokalisiert ist (1). Die Blutzuckersenkung war mit MetDR vergleichbar mit der von MetXR, jedoch schon mit einer geringeren Dosis und geringeren systemischen Metforminspiegeln. Zufolge der mit MetDR niedrigeren Dosis könnten auch Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ohne gesteigertes Laktatazidoserisiko behandelt werden.

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Metformin wird mit Substanzen, insbesondere Eudragit-Polymeren überzogen, welche erst in tieferen Dünndarmabschnitten bei einem pH-Wert von 6.5 das Biguanid freisetzen (Firma Elcelyx Therapeutics). In der 12-Wochen-Studie mit Typ-2-Diabetespatienten wurde das rasch wirkende Metformin (MetIR) 2x täglich à 1000 mg gegeben, verzögertes Metformin (MetXR) 1x täglich mit 1000 oder 2000 mg und das neue MetDR 1x täglich zu 600, 800 oder 1000 mg. Mit MetDR war die Blutzuckersenkung ca. 40% stärker als mit MetXR. Laktat verblieb in allen Gruppen innerhalb des Referenzbereichs; während man unter MetXR aber leichte Anstiege messen konnte, war dies bei MetDR nicht der Fall. Es kam in allen Gruppen - in unterschiedlichem Ausmaß - zu den gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie sie von Metformin geläufig sind.

Im DGE-Blog vom 16. Juli 2013 wurde bereits über dieses neue Metformin-Präparat (damals mit der Bezeichnung NewMet) berichtet (2), welches Ralph deFronzo auf dem ADA-Kongress 2013 vorgestellt hatte. Wenn der Referent dies in Vorträgen besprochen hatte, wurde immer eingewendet, dass der "Hauptwirkungsort von Metformin doch die Leber sei, wo es die Glukoneogenese hemme". In der Tat ist die Konzentration von Metformin in der Leber etwa 10x höher als im Plasma. Aber im Darm findet man 300fach (!) höhere Metforminspiegel (3). Als Mechanismus wird vor allem eine Freisetzung von Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und Peptide YY im Darm angenommen. Die Steigerung der GLP-1 –Sekretion aus den L-Zellen durch Metformin ist schon länger bekannt, allerdings waren die Auffassungen über dessen Bedeutung für die Metforminwirkung unterschiedlich. Ob man das neue Präparat zufolge der niedrigeren Plasmaspiegel tatsächlich auch bei höher- bis hochgradiger Niereninsuffizienz werde einsetzen können, bleibe dahingestellt. Man darf mit Interesse die jetzt anlaufenden Studien an größeren Patientenkollektiven abwarten. Jedenfalls tut sich etwas auf dem Metforminsektor.

Literaturhinweise:
(1) J.B. Buse et al.: The primary glucose-lowering effect of metformin resides in the gut, not the circulation. Diabetes Care 2016. 39(2):198-205
(2) H. Schatz: Metformin in neuer Galenik (NewMet) mit besserer gastrointestinaler Verträglichkeit auch bei Niereninsuffizienz – tiefe Darmabschnitte als Hauptwirkungsort? DGE-Blogbeitrag vom 16. Juli 2013
(3) C.J. Bailey et al.: Metformin and the intestine. Diabetologia 2008. 51:1552-1553

Quelle: Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (Prof. Helmut Schatz, Bochum)


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