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Medizin

EASD 2013: Subgruppenanalysen der kardiovaskulären Endpunktstudie SAVOR mit Saxagliptin zu Hypoglykämie und Pankreatitis

AstraZeneca und Bristol-Myers Squibb geben jetzt weitere Ergebnisse der kardiovaskulären Endpunktstudie SAVOR bekannt. Diese zeigten, dass Saxagliptin als Add-on zur Metformin-Monotherapie die Hypoglykämierate im Vergleich zu Placebo nicht erhöhte. Eine höhere Hypoglykämierate war mit Saxagliptin im Vergleich zu Placebo nur bei jenen Patienten festzustellen, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen - Wirkstoffen mit hohem Hypoglykämierisiko - behandelt worden waren. Darüber hinaus erreichte ein größerer Anteil der Patienten, die mit Saxagliptin behandelt wurden, den HbA1c-Zielwert unter Vermeidung von Hypoglykämien. Dies traf nicht zu auf Patienten, die bei Studieneinschluss allein mit Sulfonylharnstoffen behandelt waren. Die Ergebnisse dieser Subanalysen von SAVOR sind konsistent mit Daten aus früheren klinischen Studien zu Saxagliptin. Die Analysen wurden am 26. September 2013 auf dem EASD-Kongress 2013 (European Association for the Study of Diabetes) in Barcelona (Spanien) vorgestellt.

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"Die Behandlung von Diabetes erfordert oft den Einsatz von mehreren Medikamenten, um den Blutzucker zu senken, ohne dabei das Hypoglykämierisiko zu erhöhen", sagte Prof. Dr. Itamar Raz, Co-Primary Study Investigator und Leiter der Diabetes-Abteilung der medizinischen Fakultät des Hadassah University Hospital, Jerusalem (Israel). "Die Daten der Post-hoc-Analyse von SAVOR belegen, dass der Blutzucker ohne erhöhtes Risiko für Hypoglykämien gesenkt wird, wenn Saxagliptin in Kombination mit Metformin gegeben wird." Des Weiteren zeigten die SAVOR-Daten, dass die Rate aller Pankreatitis-Ereignisse, die nach Adjudizierung bestätigt wurden, zwischen Saxagliptin und Placebo ausgewogen war (24 Patienten in der Saxagliptin-Gruppe vs. 21 Patienten in der Placebo-Gruppe). Darüber hinaus waren bei Patienten mit Pankreatitis-Vorfällen die Dauer des Ereignisses, die Wirkung der Studienmedikation und der Ausgang des unerwünschten Ereignisses in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die beobachtete Pankreaskarzinomrate war ebenfalls niedrig (fünf Fälle in der Saxagliptin-Gruppe vs. zwölf Fälle in der Placebo-Gruppe).

"Die jüngsten Diskussionen über die Sicherheit von einigen Antidiabetika - einschließlich inkretinbasierter Therapien wie DPP-4-Inhibitoren - hinsichtlich Erkrankungen des Pankreas bezogen sich überwiegend auf nicht-randomisierte Studien mit erheblichen Limitationen", so Prof. Raz. "SAVOR ist die erste groß angelegte, randomisierte, verblindete Studie zu einem Typ-2-Diabetes-Medikament, die eine Adjudizierung von Pankreatitis-Ereignissen beinhaltet. Die Ergebnisse der Studie zeigen insgesamt kein erhöhtes Risiko für Pankreatitis oder Pankreaskarzinome bei Patienten, die mit Saxagliptin behandelt wurden."

Studienergebnisse
SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus -Thrombolysis In Myocardial Infarction) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IVStudie, in der Saxagliptin bei 16.492 erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht wurde. Das Design der Studie erlaubte es den Prüfärzten, die Blutzuckerwerte der Patienten durch gleichzeitige Verabreichung zusätzlicher Antidiabetika und Dosistitrierung aktiv zu beeinflussen, um die Unterschiede zwischen der glykämischen Kontrolle mit Saxagliptin und mit Placebo gering zu halten. In der Subgruppenanalyse zu Hypoglykämien wurden Patienten nach ihrer antihyperglykämischen Therapie bei Studieneinschluss (keine Behandlung mit Antidiabetika, Behandlung mit Metformin als Monotherapie, Behandlung mit Sulfonylharnstoffen, Behandlung mit Insulin allein oder in Kombinationmit einem anderen Antidiabetikum) sowie nach HbA1c-Ausgangswert (gesamte Studienpopulation, HbA1c < 7% oder HbA1c ≥ 7%) untersucht.

Wie die Daten zeigen, gab es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Anstieg der Hypoglykämierate unter Saxagliptin als Add-on zu einer Metformin-Monotherapie (2,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre für Saxagliptin gegenüber 2,6 in der Placebogruppe, Hazard Ratio [HR]: 0,92) – unabhängig vom HbA1c-Ausgangswert. Dies galt auch für Saxagliptin als Add-on zu Insulin (17,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre sowohl für Saxagliptin und Placebo; HR: 1,00) oder für Saxagliptin bei Patienten ohne antidiabetische Behandlung zu Studienbeginn (3,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre für Saxagliptin gegenüber 2,1 in der Placebo-Gruppe, HR: 1,44).

Die Hypoglykämierate war unter Saxagliptin im Vergleich zu Placebo bei jenen Patienten erhöht, die bei Studieneinschluss mit einem Sulfonylharnstoff - einer Substanz mit hohem Hypoglykämierisiko - behandelt wurden, unabhängig vom HbA1c-Wert (9,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre für Saxagliptin gegenüber 6,8 in der Placebogruppe, HR: 1,42). Auch bei Patienten, die Insulin in Kombination mit anderen Antidiabetika erhielten und einen HbA1c-Ausgangswert <7% hatten (HR: 1,42), war die Inzidenz von Hypoglykämien erhöht. Hinsichtlich schwerer Hypoglykämien war bei keiner Subgruppe eine erhöhte Inzidenz mit Saxagliptin im Vergleich zu Placebo zu beobachten, außer bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoff behandelt wurden und einen HbA1c <7% hatten (HR: 2,24).

Nach zwei Jahren war der Anteil der Patienten mit einem HbA1c <7% und ohne Hypoglykämien im Vergleich zu Placebo größer bei Patienten, die Saxagliptin als Add-on zu Metformin (36,1% vs. 23,6%), Insulin (12,1% vs. 7,6%) oder anderen Antidiabetika bekamen (16,1% vs. 11,4%). Von den Patienten, die mit Saxagliptin und Sulfonylharnstoff behandelt wurden, erreichten im Vergleich zu Placebo weniger Patienten (20,6% vs. 22,4%) ihren HbA1c-Zielwert, ohne dass dabei Hypoglykämien auftraten. Die SAVOR-Studie beinhaltete außerdem eine Untersuchung der Verdachtsfälle von Pankreatitis und Pankreaskarzinomen, die von den Studienärzten gemeldet wurden. Zusätzlich wurden alle Meldungen zu Pankreatitis von einem externen, unabhängigen Experten-Ausschuss, zu dem zwei Experten für Pankreaserkrankungen zählten, ohne Kenntnis der Zuordnung zur Behandlungsgruppe beurteilt. Die aufgetretenen Fälle von Erkrankungen des Pankreas wurden in vier Kategorien eingeteilt: gesicherte akute Pankreatitis, mögliche akute Pankreatitis, chronische Pankreatitis oder unwahrscheinliche Pankreatitis.

Insgesamt meldeten Studienärzte 33 Patienten in der Saxagliptin-Gruppe und 30 Patienten in der Placebo-Gruppe mit Verdacht auf Pankreatitis, wobei es 35 Fälle in jeder Gruppe gab. Nach Adjudizierung wurde Pankreatitis bei 24 Patienten (26 Fälle) in der Saxagliptin-Gruppe gegenüber 21 Patienten (25 Fälle) in der Placebo-Gruppe bestätigt. Des Weiteren ergab die adjudizierte Pankreatitis-Analyse:
· Gesicherte oder mögliche akute Pankreatitis trat bei 38 Patienten auf, wobei 22 Patienten zur Saxagliptin-Gruppe zählten, gegenüber 16 Patienten der Placebo-Gruppe. Davon hatten 17 Patienten (0,2 %) der Saxagliptin- und 9 Patienten (0,1 %) der Placebo-Gruppe eine gesicherte akute Pankreatitis.
· Die Ausheilungs-Raten von Pankreatitiden waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich: Bei 21 Patienten (80,8%) in der Saxagliptin-Gruppe vs. 21 Patienten (84,0%) in der Placebo-Gruppe wurde Pankreatitis erfolgreich behandelt, drei Patienten (11,5%) in der Saxagliptin-Gruppe im Vergleich zu einem Patienten (4,0%) in der Placebo-Gruppe erholten sich. Bei zwei Patienten (7,7%) in der Saxagliptin- vs. einem Patienten (4,0%) in der Placebo-Gruppe konnte Pankreatitis nicht erfolgreich behandelt werden. Null Patienten vs. einem Patienten (4,0%) erholten sich mit Folgeschäden und null Patienten vs. einem Patienten (4,0%) starben, jeweils in der Saxagliptin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
· Fälle von chronischer Pankreatitis wurden bei zwei der mit Saxagliptin behandelten Patienten (0,02%) vs. sechs der mit Placebo behandelten Patienten (0,07%) gemeldet.
· Unter den Patienten mit Pankreatitis führte die Mehrheit die Behandlung mit der Studienmedikation fort. In der Saxagliptin-Gruppe setzten vier Patienten (15,4%) die Studienmedikation ab und zwei Patienten (7,7%) unterbrachen die Therapie. In der Placebo-Gruppe beendeten sechs Patienten (24,0%) die Behandlung mit der Studienmedikation, und ein Patient (4,0 %) unterbrach die Behandlung.
· Pankreaskarzinom wurde bei fünf Patienten in der Saxagliptin-Gruppe und bei zwölf Patienten in der Placebo-Gruppe (p-Wert = 0,095) gemeldet.

Primäre Studienergebnisse und Studiendesign
Die primären Studienergebnisse wurden auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2013 in Amsterdam (Niederlande)  vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht (1). Die randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte SAVOR-Studie wurde unter der Leitung der akademischen Forschungseinrichtungen TIMI Study Group (Boston, Massachusetts, USA) und dem Hadassah University Medical Center (Jerusalem, Israel) an mehr als 700 Standorten weltweit durchgeführt. Die Studie wurde aufgesetzt, um die kardiovaskuläre Sicherheit und Wirksamkeit von Saxagliptin gegenüber Placebo bei erwachsenen Typ 2 Diabetes-Patienten mit einem Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod, Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall zu untersuchen (1). Die Studie umfasste 16.492 erwachsene Patienten mit Typ 2 Diabetes, von denen randomisiert 8.280 Saxagliptin und 8.212 Placebo erhielten. Sie wiesen einen HbA1c-Ausgangswert von 6,5% bis 12% auf, bekamen bereits eine antihyperglykämische Therapie - einschließlich Ernährungsumstellung, Insulintherapie und/oder Therapie mit oralen Antidiabetika (ohne GLP-1 Agonisten und DPP-4 Inhibitoren) - und wiesen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gemäß der folgenden zwei Kategorien auf (2):
· Patienten ≥ 40 Jahren mit einer Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen, definiert als koronare Herzkrankheit (KHK), periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) oder ischämischer Schlaganfall.
· Männer ≥ 55 Jahre und Frauen ≥ 60 Jahren mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren: Dyslipidämie, Hypertension oder aktives Rauchen, aber ohne etablierte kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine weitere Einteilung der Studienpopulation erfolgte basierend auf der Nierenfunktion, wobei die Patienten in drei Gruppen eingeteilt wurden: Patienten ohne bzw. mit moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR> 50 mL/min), Patienten mit mittlerer (eGFR 30 - 50 mL/min) oder mit schwerer (eGFR <30 mL/min) Nierenfunktionsstörung (2).

Der primäre Sicherheitsendpunkt war der Nachweis, dass die Therapie mit Saxagliptin gegenüber Placebo nicht zu einer erhöhten Inzidenz des kombinierten Endpunktes aus kardiovaskulär bedingtem Tod, nichttödlichem MI und nicht-tödlichem ischämischen Schlaganfall führt (obere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls für das geschätzte relative Risiko kleiner als 1,3). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Nachweis, dass die Behandlung mit Saxagliptin im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur aktuellen antihyperglykämischen Standard-Therapie zu einer Reduktion des kombinierten Endpunktes (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher MI oder nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall) führt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten eine Reduktion des primären Endpunktes in Kombination mit Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisierung sowie Reduktion der Gesamtmortalität. Sekundäre Sicherheitsendpunkte umfassten eine Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der allgemeinen sowie besonderen unerwünschten Ereignisse (3). Die in der Studie eingeschlossenen Patienten wurden zwischen Mai 2010 und Dezember 2011 randomisiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 2,1 Jahren und die maximale Nachbeobachtungszeit bei 2,9 Jahren (1).

Die Ergebnisse der primären Analyse der SAVOR-Daten haben gezeigt, dass der primäre Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-tödlichem MI oder nicht-tödlichem ischämischen Schlaganfall bei 613 Patienten (7,3%) der Saxagliptin-Gruppe gegenüber 609 Patienten (7,2%) der Placebo-Gruppe auftrat (Hazard Ratio [HR]: 1,00; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,89, 1,12; Nicht-Unterlegenheit p-Wert < 0,001). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für den Nachweis der Überlegenheit gegenüber Placebo für denselben kombinierten Endpunkt wurde nicht erreicht (Überlegenheit p-Wert = 0.99). Der wichtigste sekundäre kombinierte Endpunkt, bestehend aus dem kombinierten primären Endpunkt und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisierung trat bei 1.059 Patienten (12,8%) der Saxagliptin-Gruppe vs. 1.034 Patienten (12,4%) der Placebo-Gruppe auf (HR: 1,02; 95% KI: 0,94, 1,11; p-Wert = 0,66). Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, ein Bestandteil dieses sekundären Endpunktes, trat in der Saxagliptin-Gruppe häufiger (3,5%) auf als in der Placebo Gruppe (2,8%) (HR: 1,27; 95% KI: 1,07, 1,51; p-Wert = 0,007). Der vorab festgelegte sekundäre Endpunkt der Gesamt- Mortalität wurde bei 420 Patienten (4,9 %) der Saxagliptin-Gruppe im Vergleich zu 378 Patienten (4,2%) der Placebo-Gruppe (HR: 1,11; 95 % KI: 0,96, 1,27; p-Wert = 0,15) erreicht (1).

Literaturhinweise:
(1) SAVOR Primary Results Manuscript. DOI: 10.1056/NEJMoa1307684.
(2) Mosenzon O, et al. Baseline characteristics of patient population in the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes
Recorded in patients with diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2013;29(5):417.
(3) Scirica BM, et al. The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients
with diabetes mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 Study. Am Heart J. 2011;162(5):818-825e6.
(4) Fachinformation Onglyza, Stand Juli 2013.

Quelle: BMS, AstraZeneca


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