Samstag, 25. Juni 2022
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Medizin

Einzelzell-RNA-Sequenzierung: Gen-Kartierung mit künstlicher Intelligenz

Es ist ein visionäres Vorhaben von enormen Ausmaßen – das Human Cell Atlas-Projekt kartiert alle Gewebe des menschlichen Körpers zu verschiedenen Zeitpunkten mit dem Ziel eine Referenzdatenbank zur Entwicklung personalisierter Medizin zu schaffen, also „gesunde“ und „kranke“ Zellen vergleichen zu können. Möglich wird das durch sogenannte Einzelzell-RNA-Sequenzierung – also vereinfacht gesagt: die Möglichkeit, nachzuvollziehen, welche Gene diese Bausteine des Lebens gerade an- oder ausschalten.
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Moderne technische Möglichkeiten erlauben es, einzelne Zellen zu sequenzieren und jeweils individuell herauszufinden, welche Gene gerade abgelesen werden. Diese Methoden sind sehr fein, dadurch aber auch sehr fehleranfällig: Geräte, Umwelt aber auch die Biologie selbst können für Ausfälle und Unterschiede zwischen den Messungen verantwortlich sein. Forscher haben Algorithmen entwickelt, die diese Fehlerquellen berechen- und korrigierbar machen. „Das ist methodisch gesehen ein enormer Sprung, denn früher waren solche Daten immer nur aus großen Gruppen von Zellen zu gewinnen, weil die Messungen so viel RNA benötigten“, erklärt Maren Büttner. „Die Ergebnisse waren also immer nur der Mittelwert aller eingesetzter Zellen, heute bekommen wir für jede einzelne Zelle exakte Daten“, so die Doktorandin am Institute of Computational Biology (ICB) des Helmholtz Zentrums München.

Batch-Effekt

Durch die feineren Messungen steigt allerdings auch die Anfälligkeit für den Batch-Effekt. „Dabei handelt es sich um Abweichungen zwischen mehreren Messungen, die bereits entstehen können, wenn die Temperatur des Gerätes leicht abweicht oder sich die Verarbeitungszeit der Zellen verändert“, erklärt Maren Büttner. Zwar gebe es hier verschiedene Modelle, um den Fehler herauszurechnen, allerdings sind diese Methoden stark davon abhängig, wie groß der Effekt eigentlich ist. „Um das herauszufinden, haben wir ein nutzerfreundliches, robustes und sensitives Maß namens kBET entwickelt, dass Unterschiede zwischen Experimenten quantifiziert und damit verschiedene Korrektur-Ergebnisse vergleichbar macht“, sagt Büttner.

„Unsere neue Methode kBET ist ein leistungsfähiges Werkzeug für den Vergleich von Batch-Effekt-Korrekturschemata, mit dem Forscher verschiedene Datensätze für Einzelzell-RNA-Sequenzierungen untersuchen können. Dies hat in Zukunft auch wichtige Auswirkungen für die Datenintegration, die für wichtige Initiativen wie den Human Cell Atlas von zentraler Bedeutung ist “, sagt Dr. Sarah Teichmann, Corresponding Author vom Wellcome Sanger Institute in Großbritannien.

Neben dem Batch-Effekt sind Null-Messungen (dropout events) bei der Einzelzellsequenzierung eine große Herausforderung. „Wir sequenzieren eine Zelle und stellen fest, dass ein bestimmtes Gen in dieser Zelle überhaupt kein Signal von sich gibt“, veranschaulicht ICB-Direktor Prof. Dr. Dr. Fabian Theis. „Dahinter kann sich nun ein biologischer oder ein technischer Grund verbergen: Entweder wird das Gen nicht abgelesen, weil es in diesem Moment schlicht keine Rolle spielt, oder aber die Sequenz ist aus technischen Gründen nicht erfasst worden“, so der Professor für Mathematische Modellierung biologischer Systeme an der TUM.

Um diese Fälle zu erkennen, nutzten die Bioinformatiker Gökcen Eraslan und Lukas Simon aus Theis‘ Gruppe die große Anzahl der Datenpunkte und entwickelten einen Deep-learning-Algorithmus. Dabei handelt es sich um künstliche Intelligenz, die Lernprozesse simuliert, wie sie auch beim Menschen vorkommen.

Deep-learning-Methode

Über ein neues Wahrscheinlichkeitsmodell und Vergleich der ursprünglichen und rekonstruierten Daten ermittelt der Algorithmus, ob in diesem Fall ein biologischer oder ein technischer Ausfall zugrunde liegt. „Durch dieses Modell lassen sich sogar Zelltyp-spezifische Korrekturen ermitteln, ohne dass sich 2 unterschiedliche Zelltypen künstlich ähnlicher werden“, so Fabian Theis. „Als einer der ersten Deep-learning-Methoden im Bereich Einzelzell-Genomik hat der Algorithmus den weiteren Vorteil, gut auf Datensätze mit Millionen von Zellen zu skalieren.“

Allerdings ist das Ziel der Methode nicht, Ergebnisse zu schönen: „Unser Ziel ist es vor allem, Fehler ausfindig zu machen und zu korrigieren“, so Fabian Theis. „Mit diesen möglichst korrekten Daten können wir dann in den Austausch mit unseren Kollegen weltweit gehen und unsere Ergebnisse mit ihren vergleichen.“ Beispielsweise, wenn die Helmholtz-Forscher ihren Anteil für den Human Cell Atlas beisteuern, denn gerade hier ist die Verlässlichkeit und die Vergleichbarkeit der Daten von größter Wichtigkeit.

Quelle: Helmholtz Zentrum München


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