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Medizin

EU-Zulassung für Canakinumab zur Behandlung der periodischen Fiebersyndrome

Die EU-Kommission hat am 23. Februar 2017 die Zulassung für den monoklonalen Antikörper Canakinumab (Ilaris®) zur Behandlung der periodischen Fiebersyndrome (PFS) erteilt (1,2). Damit ist Canakinumab das erste und einzige in der EU zugelassene biologische Arzneimittel, das die für die Patienten sehr belastenden Symptome dieser seltenen Erkrankungen deutlich lindern kann. Zu den periodischen Fiebersyndromen gehören die vier monogenetischen Erkrankungen FMF (Familiäres Mittelmeerfieber), HIDS (Hyperimmunglobulin-D-Syndrom), TRAPS (Tumornekrose­faktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom) und CAPS (Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom).
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Die Ursache dieser autoinflammatorischen Erkrankungen, die meist bereits im Kindesalter auftreten, liegt in genetisch bedingten Störungen des angeborenen Immunsystems. Bisher fehlte für PFS-Patienten, deren Erkrankung sich mit herkömmlichen Entzündungshemmern nicht adäquat kontrollieren lässt, eine effektive zielgerichtete Therapieoption. Durch die Zulassung von Canakinumab, einem selektiven Inhibitor des proinflammatorischen Schlüsselzytokins Interleukin-1β (IL-1β), wird diese Versorgungslücke nun geschlossen. „Die Ursache der hereditären periodischen Fiebersyndrome sind Defekte einzelner Gene, die zu einer übermäßigen Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit pathologisch gesteigerter Entzündungs­reaktion führen“(5), so Prof. Dr. Jasmin Kümmerle-Deschner, Universität Tübingen.

Frühe Diagnose und gezielte Therapie kann lebensgefährliche Komplikationen vermeiden

Patienten mit PFS leiden unter immer wiederkehrenden, stark beeinträchtigenden Fieberschüben mit unterschiedlichen Begleitsymptomen, beispielsweise muskuloskelettale Beschwerden oder geschwollene Lymphknoten (5,6). Dies bedeutet erhebliches Leid für die betroffenen Patienten und eine große Belastung für die Familien. „Eine frühe und genetisch abgesicherte Diagnose ist essenziell, um die Krankheitssymptome schnell und dauerhaft unter Kontrolle zu bringen und bleibende Schäden möglichst zu verhindern“, mahnte Dr. Arnd Giese, Ruhr-Universität Bochum.
 
Bei manchen Patienten lassen sich die Krankheitssymptome mit autoinflammatorischen Wirk­stoffen wie nicht-steroidalen Antirheumatika, Kortison oder Colchicin nicht in den Griff bekommen. Erfolgversprechend ist daher eine Therapie, die gezielt das bei PFS-Patienten im Übermaß produzierte proinflammatorische IL-1β blockiert. „Der monoklonale Anti-IL-1β-Antikörper Canakinumab hat seine rasche und anhaltende Wirksamkeit zunächst bei CAPS-Patienten bewiesen.7-9 Inzwischen hat sich gezeigt, dass eine solche gezielte Anti-IL-1β-Therapie auch bei den anderen PFS-Formen wirksam ist“, so Kümmerle-Deschner.

Familiäres Mittelmeerfieber als häufigstes PFS-Syndrom

Das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF), das vor allem bei Menschen aus der östlichen Mittelmeer­region auftritt, ist das häufigste Krankheitsbild in der Gruppe der periodischen Fieber­syndrome. „In der türkischen Bevölkerung gehen wir beispielsweise von einer Häufigkeit von 1:120 bis 1:1000 aus. Das heißt: 0,1 bis 0,8% der Bevölkerung ist an FMF erkrankt“, erläuterte Giese (10,11). FMF wird autosomal rezessiv vererbt und beruht auf Mutationen im MEFV-Gen (Mediterranean Fever Gene), dem eine wichtige Rolle in der natürlichen Kontrolle von Entzündungen zukommt (10). Dies hat eine vermehrte Produktion des Zytokins Interleukin-1β (IL-1β) und eine Aktivierung inflammatorischer Prozesse zur Folge.
 
Canakinumab bei PFS: Wirksamkeit in CLUSTER-Studie gezeigt

Der monoklonale Anti-IL-1β-Antikörper Canakinumab hemmt selektiv das bei PFS im Übermaß produzierte proinflammatorische Zytokin Interleukin-1β (IL-1β). In der randomisierten, placebo­kontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studie CLUSTER (Canakinumab pivotaL Umbrella Study in Three hEreditary periodic feveRs) wurde die Wirksamkeit von Canakinumab bei FMF, HIDS und TRAPS untersucht (3). Diese internationale Multicenter-Studie schloss 181 Patienten im akuten Schub ein: 63 mit FMF (Colchicin-resistent/intolerant), 72 mit HIDS und 46 mit TRAPS. Bei allen war die Diagnose durch genetische Testung gesichert. In allen drei Krankheitsgruppen FMF, HIDS und TRAPS schnitt Canakinumab signifikant besser ab als Placebo und zeigte eine gute Verträglichkeit.

In einer Analyse, die auch Patienten mit höherer Canakinumab-Dosis als Responder berücksichtigte, traten die Vorteile von Canakinumab noch deutlicher hervor: Bei FMF-Patienten betrug die Responderrate 70,97%, bei HIDS-Patienten 56,76% und bei TRAPS-Patienten 72,73% (2). Unter dem IL-1β-Inhibitor zeigten die meisten Patienten nach 16 Wochen entweder keine oder minimale Krankheitsaktivität im PGA (Physician’s Global Assessment). Die Therapie erwies sich als gut verträglich, sodass auch die Patienten selbst die Behandlungs­ergebnisse positiv beurteilten (10).

Bereits nach fünf Wochen hatte ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität klinisch bedeutsam zugenommen und blieb über die gesamte Therapiedauer von 16 Wochen bestehen. „Mit Canakinumab gibt es nun die dringend benötigte Behandlungsoption für FMF-Patienten, bei denen Colchicin keine ausreichende Wirkung erzielt. Dies kann den Patienten ein weitgehend normales Leben ermöglichen, ohne dass sie schmerzhafte Krankheits­schübe hinnehmen müssen“, resümierte Giese.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001109/human_med_000826.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
(2) http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h564.htm#EndOfPage
(3) De Benedetti F et al. A phase III pivotal umbrella trial of canakinumab in patients with autoinflammatory periodic fever syndromes (colchicine resistant FMF, HIDS/MKD and TRAPS). EULAR 2016, London, Poster FRI0488.
(4) Cleveland Clinic. Periodic Fever Syndrome. Available at: https://my.clevelandclinic.org/services/orthopaedics-rheumatology/diseases-conditions/periodic-fever-syndrome. Accessed February 2017.
(5) Kötter I et al. Periodische Fiebersyndrome/autoinflammatorische Syndrome. Z Rheumatol 2009; 68: 137–149.
(6) Neudorf U et al. Genetische Fiebersyndrome. Hereditäre rekurrierende (periodische) Fiebersyndrome. Z Rheumatol 2013; 72: 332–338.
(7) Lachmann HJ et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009; 360: 2416–2425.
(8) Koné-Paut I et al. Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome treated with canakinumab: results of a double blind placebo-controlled randomized withdrawal study. Arthritis Research & Therapy 2011; 13: R202.
(9) Kümmerle-Deschner JB et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011; 70: 2095–2102.
(10) Touitou I. Familial Mediterranean fever (FMF). Orphanet encyclopedia. May 2003: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-fmf.pdf. Accessed February 2017.
(11) Kisacik B et al. Increased frequency of familial Mediterranean fever in northern Turkey: a population-based study. Rheumatol Int 2009; 29: 1307-1309.


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