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Medizin

29. März 2019 hATTR-Amyloidose: G-BA bescheinigt Zusatznutzen für Patisiran

Nach der im Januar vorausgegangenen Nutzenbewertung hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) am 22. März den Beschlusstext zum Bewertungsverfahren von Patisiran (ONPATTRO®) veröffentlicht (1). Darin bescheinigt er einen beträchtlichen Zusatznutzen zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2. Dieser folgt der vorausgegangenen Nutzenbewertung vom Januar 2019. Patisiran, das erste in der Europäischen Union zugelassene RNA-Interferenz-Therapeutikum, ist seit Oktober 2018 in der genannten Indikation zugelassen (2).
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Fachinformation
Die Nutzenbewertung von Patisiran basiert auf der Zulassungsstudie APOLLO (3). Dabei handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der 18-monatigen Behandlung mit Patisiran bei hATTR-Amyloidose-Patienten (N=225). Während es in der Placebo-Gruppe zu einer deutlichen Progression der Erkrankung kam, wurde in der Patisiran-Gruppe bei der Mehrheit der Patienten eine signifikante Verbesserung der Polyneuropathie gegenüber dem Ausgangswert erzielt.

In den zeitgleich zum Beschlusstext veröffentlichten Tragenden Gründen zum Beschluss (4) hat der G-BA verschiedene Endpunkte der Zulassungsstudie APOLLO als patientenrelevant eingestuft, was die klinische Relevanz dieser Daten verdeutlicht. „Es gab selten gleichzeitig so viele positive Ergebnisse der Bewertungsverfahren des G-BA zum Zusatznutzen neuer Wirkstoffe. Das sind gute Nachrichten für die Patientinnen und Patienten, die von besseren Therapiealternativen profitieren können“, sagte Prof. Josef Hecken, unparteiischer Vorsitzender des G-BA und Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. „Darüber hinaus zeigt z.B. das Ergebnis für das Orphan Drug Patisiran, dass es sehr wohl möglich ist, auch für Arzneimittel zur Behandlung Seltener Erkrankungen aussagefähige und verwertbare Studien vorzulegen, einschließlich valider Daten zur Lebensqualität“ (5).

APOLLO-Studie

Die APOLLO-Studie (3) überprüfte Sicherheit und Wirksamkeit von Patisiran in einer heterogenen, globalen hATTR-Amyloidose-Patientengruppe. Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten dabei Patisiran intravenös (0,3 mg pro Kilogramm Körpergewicht) oder Placebo alle 3 Wochen über 18 Monate. In der Studie verbesserte Patisiran die Scores für Polyneuropathie, Lebensqualität, Aktivitäten des täglichen Lebens, Gehfähigkeit, den Ernährungszustand und autonome Symptome im Vergleich zu Placebo bei erwachsenen Patienten mit hATTR-Amyloidose. Die APOLLO-Studie verwendete den Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score (mNIS+7), um motorische Stärke, Reflexe, Empfindung, Nervenleitung und posturale Blutdruckmessungen zu bewerten.
 
  • Mit Patisiran behandelte Patienten erzielten eine mittlere Abnahme (Verbesserung) von 6,0 Punkten des mNIS+7-Score gegenüber Baseline im Vergleich zu einem mittleren Anstieg (Verschlechterung) von 28,0 Punkten für Patienten in der Placebo-Gruppe, was zu einer Mittelwertveränderung von 34,0 Punkten im Vergleich zu Placebo nach 18 Monaten der Behandlung führte.
  • Fast alle Patienten unter Patisiran konnten, verglichen mit Placebo, von der Therapie profitieren. 56% der mit Patisiran behandelten Patienten erfuhren nach 18 Monaten Behandlung eine signifikante Verbesserung der Werte für Polyneuropathie (mNIS+7-Score gegenüber Baseline) im Vergleich zu 4% der Patienten, die Placebo erhielten.
  • 51% der mit Patisiran behandelten Patienten zeigten eine Verbesserung der Lebensqualität nach 18 Monaten, die mit Hilfe des Score für Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy, QoL-DN) ermittelt wurde. Bei mit Placebo behandelten Patienten waren es nur 10%.
  • Während der 18-monatigen Behandlung wiesen mit Patisiran behandelte Patienten einen erheblichen Nutzen gegenüber Placebo bei allen anderen Wirksamkeitsendpunkten, einschließlich Aktivitäten des täglichen Lebens, Gehfähigkeit, Ernährungszustand und autonomen Symptomen, auf.
  • Die Gabe von Patisiran wirkte sich bei Patienten mit kardialer Beteiligung günstig auf explorative Endpunkte im Zusammenhang mit Herzstruktur und -funktion aus.
  • Das Auftreten und die Schwere unerwünschter Ereignisse waren bei mit Patisiran und Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Patisiran beobachtet wurden und mindestens 3% häufiger auftraten als unter Placebo, waren periphere Ödeme und infusionsbedingte Reaktionen.
hATTR-Amyloidose

Hereditäre Transthyretin (TTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) (6,7) ist eine erbliche, fortschreitend beeinträchtigende und oft tödlich verlaufende Erkrankung, die durch Mutationen im TTR-Gen ausgelöst wird. Das TTR-Protein wird hauptsächlich in der Leber gebildet und ist normalerweise ein Träger von Vitamin A. Mutationen im TTR-Gen führen zur Ablagerung von abnormen Amyloid-Proteinen und dadurch zur Schädigung von Körperorganen und Geweben wie peripheren Nerven und des Herzens. Dies verursacht eine schwere periphere sensorische Neuropathie, autonome Neuropathie und/oder Kardiomyopathie wie auch weitere Manifestationen der Erkrankung. Bei hATTR-Amyloidose besteht ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf in Verbindung mit bedeutender Morbidität und Mortalität. Weltweit sind etwa 50.000 Menschen betroffen. Die mediane Überlebenszeit beträgt 4,7 Jahre nach Diagnosestellung. Bei Patienten mit Kardiomyopathie reduziert sich diese Überlebenszeit auf 3,4 Jahre.

Sicherheits-Information

Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) wurden bei Patienten beobachtet, die mit Patisiran behandelt wurden. In einer kontrollierten klinischen Studie haben 19% der mit Patisiran behandelten Patienten IRRs entwickelt, verglichen mit 9% der mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten Symptome der IRRs mit Patisiran waren Hautrötungen im Gesicht, Rückenschmerzen, Übelkeit, abdominelle Schmerzen, Dyspnoe und Kopfschmerzen.

Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollten Patienten eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, Paracetamol und Antihistaminika (H1- und H2-Blocker) mindestens 60 Minuten vor der Infusion mit Patisiran erhalten. Patienten sollten während der Infusion auf Anzeichen und Symptome von IRRs überwacht werden. Falls eine IRR auftritt, sollte eine Verringerung der Infusionsrate oder eine Unterbrechung der Infusion sowie, je nach klinischer Ausprägung,  eine medizinische Versorgung erwogen werden. Wenn die Infusion unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme mit einer geringeren Infusionsrate nur dann erwogen werden, wenn die Symptome verschwunden sind. Im Fall einer ernsten oder lebensbedrohlichen IRR sollte die Infusion beendet und nicht wieder aufgenommen werden.

Die Behandlung mit Patisiran führt zu einer Verringerung der Serum-Vitamin-A-Spiegel. Patienten, die Patisiran erhalten, sollten eine tägliche Supplementierung von 2500 IE Vitamin A erhalten, um das mögliche Risiko einer okularen Toxizität bedingt durch Vitamin-A-Mangel zu senken. Dosen von mehr als 2500 IE Vitamin A täglich sollten nicht verabreicht werden, um dadurch normale Serum-Vitamin-A-Spiegel während der Behandlung mit Patisiran zu erreichen, da die Serum-Spiegel nicht die Versorgung des Körpers mit Vitamin A wiedergeben. Patienten sollten an einen Ophthalmologen überwiesen werden, falls sie Symptome an den Augen entwickeln, die einen Vitamin-A-Mangel vermuten lassen (beispielsweise reduzierte Nachtsicht oder Nachtblindheit, persistierende trockene Augen, Augenentzündungen, Entzündungen oder Ulzerationen der Hornhaut, Verdickung der Hornhaut oder Hornhautperforation).

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Patisiran behandelten Patienen gemeldet wurden, sind periphere Ödeme (30%) und infusionsbedingte Reaktionen (19%).
 

Quelle: Alnylam

Literatur:

(1) G-BA. Beschlusstext des G-BA; https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3718/2019-03-22_AM-RL-XII_Patisiran_D-391.pdf (Letzter Zugriff: 24.03.2019).
(2) ONPATTRO® Fachinformation.
(3) Adams D et al. N Engl J Med. 2018; 379(1): 11-21.
(4) G-BA. Tragende Gründe zum Beschlusstext des G-BA; https://www.g-ba.de/downloads/40-268-5647/2019-03-22_AM-RL-XII_Patisiran_D-391_TrG.pdf (Letzter Zugriff: 24.03.2019).
(5) G-BA. Pressemeldung G-BA, 22.03.2019; https://www.g-ba.de/presse/pressemitteilungen/788/ (Letzter Zugriff: 24.03.2019).
(6) Suanprasert N et al. J Neurol Sci. 2014; 344: 121-128.
(7) Hawkins PN et al. Annals of Medicine. 2015; 47(8): 625-638.


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