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Medizin
12. April 2021

HIV: Subdermales Implantat als langwirksame Option bei der Präexpositionsprophylaxe

Phase-I-Studie zu Islatravir
Die Ergebnisse der Phase-I-Studie zu einem Wirkstoff-freisetzenden subdermalen Implantat der experimentellen Substanz Islatravir zeigten das Potenzial einer verlängerten Wirkstofffreisetzung für die Präexpositionsprophylaxe (PrEP). Islatravir ist ein experimenteller nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Translokations-Inhibitor (NRTTI), der in verschiedenen Dosierungen, Formulierungen und Anwendungsintervallen sowohl in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen für die Therapie als auch als Einzelsubstanz für die PrEP der HIV-1-Infektion entwickelt wird. Die Phase-I-Studie zeigte, dass das Islatravir-Implantat in den 3 untersuchten Dosierungen (48 mg, 52 mg und 56 mg) über 12 Wochen Wirkstoffkonzentrationen erreichte, die über dem vorab definierten Schwellenwert lagen. Die 56 mg-Dosis könnte Berechnungen zufolge Medikamentenkonzentrationen erreichen, die wahrscheinlich für 1 Jahr über dem Schwellenwert liegen.
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Auf Basis dieser Phase-I-Daten ist eine Phase-II-Studie geplant, in der das Potenzial des subdermalen Islatravir-Implantats als langwirksame Option für die PrEP für bis zu 1 Jahr untersucht werden soll. Die Phase-I-Daten wurden kürzlich auf der virtuellen Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) als Oral Late Breaker präsentiert.
 

Studiendesign

Die doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-I-Studie untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik des Islatravir-Implantats in 3 verschiedenen Dosierungen bei 36 gesunden Freiwilligen. Die Probanden erhielten 12 Wochen lang ein Implantat mit Islatravir 48 mg (n=8), 52 mg (n=8), 56 mg (n=8) oder jeweils Placebo (n=12). Nach den 12 Wochen wurde das Implantat entfernt und die Probanden weitere 8 Wochen beobachtet.
 

Hohe Wirkstoffkonzentrationen für mindestens 1 Jahr

Zu Woche 12 ergaben alle 3 Dosierungen eine mittlere Konzentration des Islatravir-Triphosphats, der aktiven Form von Islatravir, die über dem Zielwert von 0,05 pmol/106 Zellen lag. Dieser Schwellenwert entspricht der niedrigsten Islatravir-Triphosphat-Konzentration, die Berechnungen aus Phase-I- und Phase-II-Daten zufolge bei Menschen eine antivirale Wirksamkeit als Monotherapie zeigte. Die Dosierungen 52 mg und 56 mg erzielten bei allen Probanden vom Einsetzen bis zum Entfernen des Implantats anhaltende Islatravir-Triphosphat-Konzentrationen, die über dem Pharmakokinetik-Schwellenwert lagen. Die Ergebnisse dieser Studie und Daten aus früheren Untersuchungen untermauern die Evidenz, dass das Implantat mindestens 1 Jahr lang ausreichend hohe Wirkstoffkonzentrationen freisetzt.
 

UEs

In der aktuellen Phase-I-Studie berichteten 67% (n=24/36) der Probanden über mindestens 1 unerwünschtes Ereignis (UE) am Implantationsort. Diese waren alle leicht oder mittelschwer ausgeprägt und kein Proband brach deswegen die Studie vorzeitig ab. Sie umfassten häufige UEs wie Erytheme (3/12; 4/8; 2/8; 4/8), Schmerzen (4/12; 2/8; 4/8; 4/8), Juckreiz (3/12; 5/8; 2/8; 6/8) und Verhärtungen (2/12; 4/8; 4/8; 4/8) für Placebo bzw. für Islatravir in den Dosierungen 48 mg, 52 mg und 56 mg. Das häufigste UE ohne Assoziation zum Implantationsort waren bei 6 Probanden Kopfschmerzen. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Dosis und UE am Implantationsort oder Schweregrad des UEs beobachtet.

Der experimentelle NRTTI Islatravir (ehemals MK-8591) wird zurzeit in Kombination mit weiteren antiretroviralen Substanzen unter anderem in den ILLUMINATE-Studien als 1x tägliche orale HIV-Therapie untersucht sowie in verschiedenen Formulierungen als Monotherapie für die PrEP, unter anderem als einmal monatliche orale Gabe in den IMPOWER-Studien.

Quelle: MSD


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