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Medizin
14. April 2021

Hypercholesterinämie: Anhaltende Senkung des LDL-C-Spiegels unter Inclisiran

Inclisiran ist seit dem 1. Februar 2021 in Deutschland verfügbar. Der neue Wirkstoff ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu einer Statin-Basis-Therapie und/oder anderen lipidsenkenden Therapien (1). Prof.Dr. Ulf Landmesser, Berlin, und Prof. Dr. Wolfgang Koenig, München, zeigten den therapeutischen Bedarf für weitere Therapieansätze auf und gaben einen Überblick über die Studiendaten zu Inclisiran. Bei dem Wirkstoff handelt es sich um einen Vertreter der siRNA-Klasse. In den Zulassungsstudien ORION-9, -10 und -11 führte die Behandlung zu einer signifikanten (p<0,0001) und über 6 Monate anhaltenden Senkung des LDL-C-Spiegels (1-3).
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LDL-C-Zielwerte im Blickhaben

Sind die LDL-C-Werte erhöht, steigt auch das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die in Deutschland die häufigste Todesursache darstellen (5). Die Atherosklerose als relevantester Auslöser kann zu Herzinfarkten, Schlaganfällen oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) führen (6, 7). Eine Ursache für erhöhte LDL-C-Spiegel ist die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH), die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung. Bei diesen Patienten ist das kardiovaskuläre Risiko 10-fach erhöht (8). Auch wenn Patienten ihre orale Therapie ordnungsgemäß einnehmen, haben viele Patienten noch deutlich erhöhte LDL-C-Spiegel (9, 10). Je höher der LDL-C-Spiegel ist, desto schneller schreitet die Progression der Atherosklerose fort und desto höher ist das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (6). Daher ist es wichtig, die LDL-C-Werte regelmäßig zu überprüfen. Die aktuelle ESC/EAS-Leitlinie empfiehlt für Patienten mit hohem und sehr hohem Risiko, dass sie unabhängig von ihrem individuellen LDL-C-Ziel immer eine LDL-C-Reduktion um mindestens 50% des Ausgangswerts erreichen sollten. Bei hohem Risiko liegt der individuelle Zielwert bei 70 mg/dL, bei sehr hohem Risiko bei 55 mg/dL (8). Eine signifikante (p<0,0001) LDL-C-Senkung mit siRNA über 6 Monate zeigten die Phase-III-Zulassungsstudien ORION-9, -10 und -11 bei Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (atheroscleroticcardiovascular disease, ASCVD), ASCVD-Risikoäquivalenten und HeFH (1-3).
 

Nur leichte Nebenwirkungen

In einer gepoolten Analyse der Phase-III-Studien wurde mit subkutan verabreichtem Inclisiran bereits an Tag 90 eine LDL-C-Senkung um 50% bis 55% erreicht und während der Langzeittherapie aufrechterhalten (1). An Tag 510 erreichten in ORION-9 52,5%,in ORION-10 84% und in ORION-11 82% der ASCVD-Patienten das LDL-C-Ziel von < 1,8 mmol/l (70 mg/dL) (1). Der Wirkstoff wird nach einer initialen Dosis und einer weiteren nach 3 Monaten in der Dauertherapie alle 6 Monate subkutan injiziert. Die Applikation erfolgt durch eine medizinische Fachkraft (1) und kann in die regelmäßige Routineuntersuchung eingebunden werden. Die einzigen assoziierten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (8,2%). Diese waren leicht bis mäßig ausgeprägt, vorübergehend und klangen ohne Folgeschäden ab (1). Mit der Einführung von Inclisiran in Deutschland wird das Behandlungsspektrum auch für Patienten mit manifester ASCVD, ASCVD-Risikoäquivalenten oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erweitert. „Zur Einhaltung des Wirtschaftlichkeitsgebotes empfehlen wir die Verordnung von Inclisiran auf die zugelassenen Patientengruppen zu beschränken, bei denen diätetische und orale medikamentöse Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft sind“, so Dr. Andreas Kress, LeiterMarket Access, Novartis.
 

Körpereigener Mechanismus: RNA-Interferenz

Die siRNA inhibiert vorübergehend die Bildung des Enzyms Proproteinkonvertase Subtilis in Kexin Typ 9 (PCSK9), das eine Schlüsselrolle im Cholesterinstoffwechsel spielt und die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche reguliert (11-13). Mit Hilfe des körpereigenen Mechanismus der RNA-Interferenz (RNAi) reduziert der Wirkstoff gezielt die PCSK9-Synthese in der Leber, das Recycling von LDL-Rezeptoren wird verstärkt und die LDL-C-Konzentration im Blutkreislauf gesenkt (11, 12). Für die Verabreichung der siRNA bedarf es keiner Spritzenschulung für die Patienten. Dosisfindung oder Titration sind nicht erforderlich. Die Lagerung erfolgt bei Raumtemperatur (1).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Leqvio®F achinformation, aktueller Stand.
(2) Raal F et al. Inclisiran for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;382(16):1520–1530.
(3) Ray KKal. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020;382(16):1507–1519.
(4) Virtuelle Launch-Pressekonferenz zu Inclisiran (Leqvio®) von Novartis:„siRNA Inclisiran: innovative neue Therapieoption zur effektiven und anhaltenden LDL-C-Senkung“, 18. Februar 2021, 14:30 –16:00 Uhr.
(5) Statistisches Bundesamt (Destatis). Häufigste Todesursachen in Deutschland. 2018. Abrufbar unter: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/Todesursachen/_inhalt.html#sprg235878. Letzter Zugriff: Februar 2021.
(6) Ference BA et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidencefrom genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J2017;38(32):2459–2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144.
(7) Libby P et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers 2019;5(1):56.doi:10.1038/s41572-019-0106-z.
(8) Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41(1):111–188.doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
(9) Scheidt-Nave C et al. Verbreitung von Fettstoffwechselstörungen bei Erwachsenen in Deutschland. Bundesgesundheitsblatt 2013;56:661–667.
(10) Desai CS et al. Non-cardiovascular effects associated with statins. British Medical Journal 2014;349.
(11) Kosmas CE et al.Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases 2018;6(3):63.
(12) Murphy J. Study: Durable, Potent LDL-C Reduction With Inclisiran for Cholesterol-Lowering. Pharmacy Times. Abrufbar unter: https://www.pharmacytimes.com/news/study-durable-potent-ldl-c-reduction-with-inclisiran-for-cholesterol-lowering. Letzter Zugriff: Februar 2021.
(13) Khvorova A et al. Oligonucleotide Therapeutics -A New Class of Cholesterol-Lowering Drugs. N Engl J Med 2017;376(1):4–7.


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