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Medizin
24. Juni 2021
Rheumatoide+Arthritis+beim+EULAR+2021
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Rheumatoide Arthritis beim EULAR 2021

Bereits zum zweiten Mal fand der jährliche Kongress der „European League Against Rheumatism“ pandemiebedingt virtuell statt. Nachfolgend lesen Sie eine kleine Auswahl an Studien zur rheumatoiden Arthritis.
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Rheuma + COVID

Mehrere Vorträge beim EULAR beschäftigen sich mit der Frage, inwieweit Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) durch ihre Systemtherapie von einem schwereren COVID-19 Verlauf bedroht sind. In einer breit angelegten Analyse des internationalen COVID-19-Registers der „Global Rheumatology Alliance“ zeigte sich, dass dies in der Tat bei einer Behandlung mit Rituximab oder JAK-Inhibitoren der Fall ist: „Im Vergleich zur Behandlung mit Tumornekrosefaktor (TNF)alpha-Blocker hatten diejenigen unter Therapie mit Rituximab ein vierfach höheres Risiko für einen ungünstigen Krankheitsverlauf, selbst bei Behandlung mit einem Janus Kinase (JAK)-Hemmer war das Risiko noch doppelt so hoch“, berichtete Prof. Jeffrey Sparks, Harvard Medical School in Boston, USA.

Bekannte Negativeinflüsse berücksichtigt

Für ihre Analyse werteten Prof. Spark und seine Kollegen die von Ärzten gemeldeten Fälle von COVID-19 bei Patienten mit RA aus, die von März 2020 bis April 2021 in das Register aufgenommen wurden (1). Bekannte negative Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen, Adipositas, Komorbidität wie kardiovaskuläre Erkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen und Krebs wurden berücksichtigt.
Die RA-Kohorte umfasste 1.388 Patienten unter Behandlung mit TNF-Blockern, 563 unter JAK-Inhibitor-Therapie, 364 unter Rituximab-Therapie, 317 unter IL-6-Inhibitoren und 237 unter Abatacept.

TNF-alpha-Blocker schützen

Die Analyse zeigte, dass 85% der Rheumapatienten, die TNF-alpha-Blocker einnahmen, nicht hospitalisiert werden mussten, ähnlich verhielt es sich bei den RA-Patienten, die IL-6-Hemmer einnahmen. Patienten unter Rituximab wurden dagegen häufiger ins Krankenhaus eingeliefert und benötigten Sauerstoff oder mechanische Beatmung (22%), und 15% starben. Auch in der JAK-Inhibitor-Gruppe war der Anteil der hospitalisierten Patienten, bei denen Sauerstoff oder eine Beatmung erforderlich war, relativ hoch (15%).
Im Gegensatz zu Rituximab oder den JAK-Inhibitoren zeigte sich weder bei Therapie mit Abatacept noch mit IL-6-Inhibitoren ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf.

Rituximab mit schlechten Ergebnissen assoziiert

 „Rituximab war besonders deutlich mit einem schlechten Ergebnis assoziiert. Unser Ergebnis unterstreicht die dringende Notwendigkeit von Strategien zur Risikominderung, wie z.B. den optimalen Zeitpunkt der Impfung", schloss Prof. Park.
Vermindert TNF-Inhibition das Risiko eines schweren COVID-19-Verlaufs bei Rheumapatienten?
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Eine Studie untersuchte den Nutzen von Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNF-I) bei Rheumapatienten mit COVID-19 und kam zu dem Ergebnis, dass der Einsatz von TNF-I (v.a. Adalimumab und Etanercept) Todesfälle verhinderte und zu einer niedrigeren Hospitalisierungsrate führte. Der Einsatz von Glukokortikoiden und eine hohe Krankheitsaktivität wirkten der schützenden TNF-I-Wirkung entgegen.
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Genvariante sagt Risiko für Lungenbeteiligung voraus

RA-Patienten, die ein spezifisches Allel des Gens MUC5B aufweisen, haben ein ungefähr doppelt so hohes Risiko, eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) zu entwickeln wie RA-Patienten ohne diese Genvariante: Dies zeige eine finnische Studie die von Dr. Antti Palomäki, Zentrum für Rheumatologie und klinische Immunologie in Turku (Finnland) vorgestellt wurde (2). Bereits vor 3 Jahren wurde erstmalig ein möglicher Zusammenhang dieser Genvariante mit einer ILD aufgedeckt, was sich in der aktuellen Studie an einer größeren Population bestätigte. Die Daten der vorliegenden Auswertung entstammen einer Sammlung epidemiologischer Kohorten und Krankenhausproben mit Genotypen von ca. 10% der finnischen Bevölkerung, die unter dem Namen FinnGen bekannt ist. In die Studie gingen Daten von 248.4000 Personen ein, 5.534 von ihnen erfüllten die Diagnosekriterien einer RA. 178 (3,2 %) der Rheumapatienten entwickelten eine ILD. Etwa 20% sowohl der Personen mit als auch ohne RA waren Träger der MUC5B-Variante.

Einfluss der Genvariante

Bei Patienten mit RA lag das Risiko, im Laufe ihres Lebens eine ILD zu entwickeln bei Trägern der MUC5B-Variante bei 16,8% gegenüber nur 6,1% bei Patienten ohne dieser Genvariante.
Erwartungsgemäß war das Risiko von männlichen Rheumapatienten, eine ILD auszubilden höher als bei Frauen, unabhängig vom Trägerstatus (18,5% vs. 8,5%). Bei Frauen war das Risiko, eine ILD zu entwickeln auch bei vorhandener Genvariante geringer als bei Männern, dafür war der Unterschied zu den Frauen ohne die Genvariante größer (14,5% vs. 4,7%).
Unabhängig von der Genvariante oder davon ob Patienten an Rheuma leiden oder nicht entwickelte sich die ILD erst ab einem Alter von ca. 55 Jahren. Bei Personen ohne RA und bei Nicht-Trägern der Variante blieb die ILD-Inzidenz niedrig und begann erst im Alter von etwa 70 Jahren deutlich anzusteigen.

Entwicklung einer ILD

Eine ILD gehört zu den häufigsten extraartikulären Manifestationen der RA und kann laut Dr. Palomäki bei bis zu 60% der Rheumapatienten im fortgeschrittenen Alter mit bildgebenden Verfahren nachgewiesen werden. Sie entwickelt sich zwar nur bei etwa 10% dieser Patienten zu einer klinisch bedeutsamen Komplikation, ist jedoch dennoch eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität bei älteren RA-Patienten.
Nach Ansicht von Dr. Palomäki könnte der Nachweis dieser Genvariante künftig dazu dienen, solche Patienten eher einer Therapie mit Biologika zuzuführen, falls durch weitere Studien geklärt ist, ob eine intensivere Therapie wirklich zu einer Verringerung der ILD-Entwicklung führt.

Nintedanib hemmt ILD-Progression auch bei Rheumapatienten

Bereits vor 2 Jahren zeigte sich in der INBUILD-Studie, dass der antifibrotisch wirksame Tyrosinkinasehemmer Nintedanib den Verlust der Lungenfunktion bei ILDs unabhängig vom Auslöser verzögern kann (3). In diese Studie wurden mehr als 600 erwachsene Patienten mit anderen ILD-Diagnosen als einer idipoathischen pulmonalen Fibrose eingeschlossen, die alle Merkmale eines progressiven Phänotyps hatten. Am EULAR wurden jetzt die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse der INBUILD-Studie vorgestellt, in der nur die Patienten ausgewertet wurden, die aufgrund einer RA an einer ILD litten (4).

Erhalt der Lungenfunktion

Bei dieser Subpopulation von 89 Patienten blieb bei Therapie mit Nintedanib die Lungenfunktion 24 Wochen nach der Randomisierung bis zum Ende von 52 Wochen erhalten, wogegen sie in der Placebogruppe um -200 ml abnahm. Diese Verlangsamung der Progression war sogar etwas stärker ausgeprägt als diejenige der gesamten INBUILD-Population. Der Behandlungsvorteil bestand über alle untersuchten Subgruppen hinweg. Wie auch in der gesamten INBUILD-Population war Durchfall die häufigste Nebenwirkung bei Nintedanib-Einnahme.

Passivrauchexposition erhöht bei Frauen das Risiko, an Rheuma zu erkranken

Auch Mädchen und Frauen, die Passivrauch ausgesetzt sind, haben ein höheres Risiko später an Rheuma zu erkranken: Dies war das wichtigste Ergebnis einer großen prospektiven Kohortenstudie aus Frankreich (5). „Unsere Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Nebenprodukte des Rauchens, unabhängig davon ob sie aktiv oder passiv eingeatmet oder aufgenommen werden, Autoimmunität erzeugen könnten, zumindest gegenüber Antigenen, die an der Pathogenese der RA beteiligt sind", sagte Dr. Yann Nguyen, Zentrum für Forschung in Epidemiologie und Bevölkerungsgesundheit an der Universität Paris-Saclay in Villejuif (Frankreich).
„In früheren Studien wurde mehrfach Rauchen als Risikofaktor für ACPA (Antikörper für citrullinierte Proteine) positive RA definiert, besonders bei Patienten, die eine genetische Disposition für RA aufgrund durch HLA-DRB1-Shared Epitope (SE)-Allele haben“, erklärte Dr. Nguyen. Die aktuelle Studie untersuchte, ob eine Passivrauchexposition eine ähnlich ungünstige Wirkung aufweist.

Umweltfaktoren und chronische Krankheiten

Die Daten stammten von der französischen prospektiven Kohortenstudie E3N-EPIC (Etude Epidémiologique auprès de femmes de la Mutuelle Générale de l'Education Nationale), in der ein möglicher Zusammenhang zwischen Umweltfaktoren und chronischen Krankheiten untersucht wird. In die vorliegende Studie wurden 79.806 Teilnehmerinnen mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren bei Eintritt in die Studie eingeschlossen. Insgesamt 698 Frauen entwickelten während der Studie eine rheumatoide Arthritis, im Durchschnitt 11,7 Jahre nach Studienbeginn.

Passivrauchexposition und Rheuma

Passivrauchexposition in der Kindheit war definiert als Aufenthalt von mehreren Stunden pro Tag in einem verrauchten Raum in der Kindheit, basierend auf der Selbsteinschätzung der Teilnehmerinnen. Die Exposition gegenüber Passivrauchen im Erwachsenenalter erfolgte ebenfalls nach Selbsteinschätzung: hier mussten die Frauen mindestens eine Stunde pro Tag in der Nähe von aktiv rauchenden Erwachsenen verbringen, um als passivrauchexponiert zu gelten. Die Forscher stratifizierten die Teilnehmerinnen weiter danach, ob sie derzeit rauchen, noch nie geraucht haben oder früher geraucht haben. Zusätzliche mögliche Einflussfaktoren, die berücksichtigt wurden, waren der Body-Mass-Index und der Bildungsgrad.
Insgesamt hatten 58,9% der Studienteilnehmerinnen eine Passivrauchexposition im Erwachsenenalter oder in der Kindheit. 13,5% der Frauen gab an, in ihrer Kindheit Passivrauchen ausgesetzt gewesen zu sein, und etwas mehr als die Hälfte (53,6%) berichtete von Passivrauchen im Erwachsenenalter, 8,25% wiesen in beiden Zeiträumen eine Rauchexposition auf.

Passivrauchen in der Kindheit

In sämtlichen Modellen fand sich ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition in der Kindheit und RA. Selbst wenn alle Risikofaktoren berücksichtig wurden war das relative Risiko an einer RA zu erkranken bei denjenigen, die in der Kindheit Passivrauch ausgesetzt waren, insgesamt 1,24-mal höher als bei denjenigen, die keine Exposition hatten. Das Risiko war deutlicher ausgeprägter bei Frauen, die nie geraucht hatten (HR=1,42), doch der Zusammenhang verfehlte statistische Signifikanz bei Frauen, die irgendwann selbst geraucht hatten.

Passivrauchen im Erwachsenenalter

Auch bei den Frauen, die erst im Erwachsenenalter Passivrauch exponiert waren, war das Risiko an einer RA zu erkranken in allen Modellen erhöht (HR=1,19 nach Berücksichtigung von Einflussfaktoren). Ähnlich wie bei der Passivrauchexposition im Kindesalter war das Risiko bei Frauen, die selbst nie geraucht hatten, etwas ausgeprägter (HR=1,27). Dagegen bestand kein statistisch signifikanter Zusammenhang für Frauen, die aktuelle oder ehemalige Raucherinnen waren.

Quelle: EULAR 2021

Literatur:

(1)  Sparks J, et al. Abstract Nr. OP0006, EULAR 2021.
(2) Palomäki A, et al. Abstract Nr. OP0007, EULAR 2021.
(3) Flaherty KR, et al. New Engl J Med 2019;381:1718-27.
(4) Kelly C, et al. Abtract Nr. OP0124, EULAR 2021.
(5) Nguyen Y, et al. Abstract Nr. OP0012, EULAR 2021


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