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Medizin
24. Juni 2021
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SMA: Onasemnogen-Abeparvovec verhindert schwere Symptome

Novartis hat neue Daten bekannt gegeben, die den transformativen therapeutischen Nutzen von Onasemnogen-Abeparvovec, der bisher einzigen kausalen Einmal-Gentherapie für die spinale Muskelatrophie (SMA) (2), unterstützen. Neue Daten der Kohorte mit 2 SMN2-Kopien der klinischen Phase-3-Studie SPR1NT belegen eine altersgemäße Entwicklung (‚ability to thrive‘) und das Erreichen motorischer Meilensteine bei präsymptomatischen Kindern mit SMA, ohne jegliche Atem- oder Ernährungsunterstützung oder schwerwiegende, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (UE). Die abgeschlossene Phase-3-Studie STR1VE-EU zeigt eine rasche Verbesserung der motorischen Funktion nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec. Die Mehrheit der Patienten erreichte motorische Meilensteine, die im natürlichen Verlauf von SMA Typ 1 bisher nicht beobachtet werden konnten. Das Sicherheitsprofil war konsistent zu den zuvor berichteten Daten. Die Daten wurden auf dem virtuellen Kongress der Europäischen Akademie für Neurologie (EAN) 2021 vorgestellt.
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Verhindern schwerer SMA-Symptome durch Onasemnogen-Abeparvovec

Die Daten zu Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma®) stellen einen signifikanten Kontrast zum natürlichen Verlauf der SMA Typ 1 dar, die in der Regel einen fortschreitenden und irreversiblen Verlust der motorischen Funktionen zur Folge hat. Unbehandelt führt die SMA Typ 1 häufig bis zum Alter von 2 Jahren zum Tod oder zur Notwendigkeit einer dauerhaften Beatmung (3, 4). Alle Kinder (100%), die in der Kohorte mit 2 SMN2-Kopien der SPR1NT-Studie präsymptomatisch behandelt wurden, waren am Leben, frei von Beatmungs- und Ernährungsunterstützung, und konnten den primären Endpunkt des selbstständigen Sitzens für ≥30 Sekunden erreichen. 11 dieser 14 Patienten (78,6%) erreichten diesen Meilenstein innerhalb des durch die WHO festgelegten Zeitraums der erwarteten normalen Entwicklung (5). Zudem konnten 11 der 14 Patienten anschließend selbstständig stehen und 9 von 14 sogar selbstständig gehen. Die meisten Patienten erreichten diese Meilensteine innerhalb des normalen Zeitraums einer altersgemäßen Entwicklung (5). In der STR1VE-EU-Studie konnte die Mehrheit der symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1 (82%), einschließlich derer mit einem schwereren Verlauf der SMA zu Studienbeginn, Meilensteine der motorischen Entwicklung erreichen, die im natürlichen Verlauf der SMA Typ 1 bisher nicht beobachtet werden konnten. 16 dieser Kinder (49%) konnten sogar ≥30 Sekunden selbstständig sitzen (6).
 
„Mit inzwischen mehr als 1.200 behandelten Kindern unterstreichen diese beim EAN vorgestellten Daten den lebensverändernden Nutzen einer einmaligen Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec", sagte Dr. Shephard Mpofu, Novartis Gene Therapies. „Bei einer Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec vor dem Auftreten der ersten Symptome überlebten nicht nur alle Patienten, sondern sie entwickelten sich auch hervorragend – sie konnten selbstständig atmen, essen und sitzen, viele konnten sogar ohne Unterstützung stehen und gehen. Wenn man bedenkt, dass diese Neugeborenen später voraussichtlich schwere Symptome von SMA Typ 1 entwickelt hätten, einer verheerenden, fortschreitenden Erkrankung, durch welche Kinder die Fähigkeit zu sprechen, zu essen, sich aufzusetzen und sogar zu atmen verlieren bzw. gar nicht erst entwickeln können, sind die Ergebnisse der SPR1NT-Studie geradezu außergewöhnlich."
 
„STR1VE-EU schloss einige Patienten mit ein, die zu Beginn der Studie an einem schwereren Verlauf der SMA litten. Dennoch zeigt die Studie einen konsistenten und signifikanten therapeutischen Nutzen für symptomatische Kinder mit SMA Typ 1", sagte Prof. Eugenio Mercuri, Katholische Universität Rom.
Spinale Muskelatrophie: Neue Behandlungsoption
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Ab sofort steht mit Risdiplam eine neue Therapie für Patienten mit 5q-assoziierter Spinaler Muskelatrophie (SMA) ab einem Alter von 2 Monaten, mit 1 bis 4 Kopien des SMN2-Gens oder einer klinisch diagnostizierten SMA zur Verfügung (1).
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Endergebnisse der Kohorte mit 2 SMN2-Kopien der Phase-3-Studie SPR1NT

SPR1NT ist eine offene, 1-armige, multizentrische Phase-3-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer 1-maligen intravenösen (i.v.) Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec bei präsymptomatischen Patienten mit einer klinisch diagnostizierten SMA und 2 (n=14) oder 3 (n=15) SMN2-Kopien, die zum Zeitpunkt der Verabreichung ≤6 Wochen alt waren. Die Mehrheit der Patienten mit 2 SMN2-Kopien würde eine SMA Typ 1 entwickeln, die häufigste Form der SMA, die 60% der Patientenfälle ausmacht (7). Die auf dem EAN präsentierten Daten zeigen den finalen Datenschnitt für die Patienten mit 2 SMN2-Kopien der SPR1NT-Studie. Das mittlere Alter bei der Verabreichung in dieser Kohorte betrug 20,6 Tage (8-34 Tage). Die Studien-Kohorte mit 3 SMN2-Kopien wird weitergeführt.

Endergebnisse der Kohorte mit 2 SMN2-Kopien (n=14)

  • Alle 14 Patienten (100%) erreichten im Alter von 14 Monaten den sekundären Endpunkt des Überlebens ohne jegliche Beatmungsunterstützung (5). Zum Vergleich: In der historischen Vergleichskohorte PNCR (Pediatric Neuromuscular Clinical Research) mit natürlichem Verlauf, schafften dies nur 26% der Patienten (8).
  • Alle Patienten (100%) erreichten außerdem den primären Endpunkt des selbstständigen Sitzens für ≥30 Sekunden. 11 dieser Patienten (79%) erreichten diesen Meilenstein innerhalb des durch die WHO festgelegten Zeitraums der erwarteten normalen Entwicklung (5).
  • 11 Patienten (78,6%) konnten selbstständig stehen, 7 davon erreichten diesen Meilenstein innerhalb des durch die WHO festgelegten Zeitraums der erwarteten normalen Entwicklung (5).
  • 9 Patienten (64%) konnten selbstständig gehen, 5 davon erreichten diesen Meilenstein innerhalb des durch die WHO festgelegten Zeitraums der erwarteten normalen Entwicklung (5). 
  • Alle Patienten (100%) waren während der gesamten Studiendauer frei von Ernährungs- und Beatmungsunterstützung (5).
  • 13 Patienten erreichten den zusätzlichen sekundären Endpunkt der altersgerechten Gewichtszunahme ohne nicht-orale Ernährungsunterstützung bei jeder Visite bis zum Alter von 18 Monaten (5).
  • Alle Patienten (100%) erreichten einen CHOP-INTEND-Score von ≥58 oder konnten diesen aufrechterhalten (5). Im natürlichen Verlauf erreichen unbehandelte Patienten mit SMA Typ 1 fast nie einen CHOP-INTEND-Score von ≥40 (8).
  • Die Bayley-III-Werte für die Feinmotorik waren bei allen Patienten (100%) mit den Werten von gleichaltrigen Kindern ohne SMA vergleichbar und die Mehrheit (64%) hatte außerdem ähnliche Werte für die Grobmotorik wie gleichaltrige Kinder ohne SMA (5).
Bei allen Patienten trat nach der Verabreichung mindestens 1 unerwünschtes Ereignis (UE) auf, von denen 10 (71%) als behandlungsbedingt eingestuft wurden (5). Es gab keine schwerwiegenden behandlungsbedingten UE. Bei 5 Patienten wurde ein schwerwiegendes UE berichtet, das jedoch abklang und als nicht behandlungsbedingt eingestuft wurde (5).

Endergebnisse der Phase-3-Studie STR1VE-EU

In der STR1VE-EU-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer einzelnen, einmaligen i.v.-Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten mit SMA Typ 1 und einer biallelischen Deletion im SMN1-Gen oder Punktmutationen und 1 oder 2 Kopien des SMN2-Gens untersucht. Zum Zeitpunkt der Verabreichung waren die Patienten <6 Monate alt und das mittlere Alter betrug 4,1 Monate. Das mittlere Alter beim Auftreten der ersten Symptome betrug 1,6 Monate. Der mittlere CHOP-INTEND-Score bei Studienbeginn lag bei 28. Alle teilnehmenden Patienten wiesen 2 SMN2-Kopien auf und waren mit unterschiedlichem Schweregrad symptomatisch. In der Regel können Patienten mit SMA Typ 1, die nicht mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt werden, niemals selbstständig sitzen und unbehandelt führt die SMA Typ 1 in der Mehrzahl der Fälle bis zum Alter von 2 Jahren zum Tod oder zur Notwendigkeit einer dauerhaften Beatmung (3, 4).
Die STR1VE-EU-Studie unterscheidet sich von der START- oder der STR1VE-US-Studie durch weiter gefasste Ein- und Ausschlusskriterien der eingeschlossenen Patienten. Einige Patienten in STR1VE-EU hatten bei Studienbeginn einen schwereren Verlauf der SMA, einschließlich eines niedrigen CHOP-INTEND-Scores und der Notwendigkeit einer Ernährungs- und Beatmungsunterstützung (6). Von den 33 eingeschlossenen Patienten benötigten 9 (27%) eine Ernährungsunterstützung bei Studienbeginn, weitere 9 (27%) eine Beatmungsunterstützung bei Studienbeginn und 5 (15%) waren bei Studienbeginn auf beides angewiesen (6).

Endergebnisse STR1VE-EU (n=33)

  • 32 der 33 in der Studie eingeschlossenen Patienten schlossen die Studie vollständig ab.
  • 27 der 33 Patienten (82%) erreichten motorische Meilensteine der Entwicklung, die im natürlichen Verlauf von SMA Typ 1 bisher nicht beobachtet werden konnten (6).
  • 14 von 32 Patienten (44%) in der Intention-to-Treat (ITT)-Population erreichten den primären Endpunkt des selbstständigen Sitzens für ≥10 Sekunden im medianen Alter von 15,9 Monaten (7,7-18,6). Der Patient, der nicht der ITT-Population angehörte, erreichte diesen primären Endpunkt ebenfalls (6).
  • 23 von 30 Patienten (77%) erreichten eine Kopfkontrolle (3 Patienten wiesen diese bereits zu Beginn der Studie auf), 19 von 33 Patienten (58%) konnten sich selbstständig auf die Seite rollen und 16 Patienten (49%) konnten ≥30 Sekunden selbstständig sitzen, einschließlich aller Patienten, die den primären Endpunkt des selbstständigen Sitzens für ≥10 Sekunden erreichten (6).
  • Darüber hinaus konnten im Alter von 18 Monaten 2 Patienten mit Unterstützung stehen und ein Patient konnte krabbeln, selbstständig stehen und sogar ohne Unterstützung laufen (6).
  • 31 von 32 Patienten (97%) erreichten den sekundären Endpunkt des Überlebens ohne permanente Beatmungsunterstützung nach 14 Monaten (5). Zum Vergleich: In der historischen Vergleichskohorte PNCR mit natürlichem Verlauf, schafften dies zu diesem Zeitpunkt nur 26% der Patienten (8).
  • Die Mehrheit der Patienten (73%) erreichte einen CHOP-INTEND-Score von ≥40 Punkten, 14 (42%) erreichten einen Score von ≥50 Punkten und 3 (9%) erreichten sogar einen Score von ≥58 Punkten (6). Im natürlichen Verlauf erreichen unbehandelte Patienten mit SMA Typ 1 fast nie einen CHOP-INTEND-Score von ≥40 (8).
  • 13 von 33 Patienten (39%) benötigten im Alter von 18 Monaten keine tägliche Beatmungsunterstützung (6). In der PNCR-Kohorte erreichte dies leider keiner der Patienten (8).
  • Von den 9 Patienten, die zu Beginn der Studie auf Beatmungsunterstützung angewiesen waren, konnten 2 Patienten eine respiratorische Unabhängigkeit erreichen. Von den 24 Patienten, die zu Beginn der Studie keine Beatmungsunterstützung benötigten, blieb diese respiratorische Unabhängigkeit bei der Mehrheit der Patienten (67%) bestehen (6).
Der explorative Endpunkt, „die Fähigkeit, sich altersgemäß zu entwickeln“ („ability to thrive“) bei symptomatischen Patienten, einschließlich Schlucken, oraler Ernährung und altersgerechter Gewichtserhaltung, wurde ebenfalls evaluiert (6). 23 Patienten gehörten der „ability to thrive“-Population an, von denen 7 Patienten (30%) die Kriterien der Fähigkeit, sich altersgemäß zu entwickeln, im Alter von 18 Monaten erfüllten (6). In der PNCR-Studie konnte kein Patient zu diesem Zeitpunkt diese Kriterien erfüllen (8). In jeder Komponente des zusammengesetzten Endpunkts konnte eine Verbesserung beobachtet werden. Fast 2 Drittel der Patienten (65%) konnten ihr Gewicht mit 18 Monaten altersgerecht halten (mehr als das dritte Perzentil für Alter und Geschlecht gemäß der WHO-Richtlinien) (6). Von den 9 Patienten, die zu Beginn der Studie eine Ernährungsunterstützung benötigten, kamen 4 im Alter von 18 Monaten ohne Ernährungsunterstützung aus. Von den 23 Patienten der „ability to thrive“-Population wurden 20 (87%) ausschließlich oral ernährt und blieben am Ende der Studie frei von Unterstützung (6). 9 Patienten (39%) konnten dünne Flüssigkeiten effektiv schlucken (6).

Es wurden neue Daten veröffentlicht, die den transformativen therapeutischen Nutzen von Onasemnogene-Abeparvovec (Zolgensma®), einer kausalen Einmal-Gentherapie für die spinale Muskelatrophie (SMA), unterstützen. Das allgemeine Sicherheitsprofil bleibt auch bei präsymptomatischer Behandlung, im Langzeit-Nachbeobachtungszeitraum klinischer Studien und in Real-World-Beobachtungen günstig. Diese Daten...
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Wie bereits berichtet, trat bei einem Patienten ein schwerwiegendes UE mit hypoxisch-ischämischer Hirnschädigung und Atemnot auf, das zum Tod führte. Novartis und der behandelnde Arzt kamen anhand der Autopsieergebnisse zu dem Schluss, dass das Ereignis und der Tod nicht im Zusammenhang mit der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec stehen. Bei 32 von 33 Patienten wurde mindestens ein UE gemeldet, davon traten bei 6 Patienten 13 schwerwiegende UE auf, die der behandelnde Arzt als behandlungsbedingt einstufte (6). Die gemeldeten UE bei Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec erhielten, entsprachen dem zuvor beschriebenen Sicherheitsprofil und es wurden keine neuen oder unbekannten Sicherheitssignale identifiziert.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Novartis. 2021. Q1 2021 Results Investor presentation [PowerPoint Presentation]. Available at: www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/q1-2021-investor-presentation.pdf. Letzter Zugriff: Mai 2021.
(2) Fachinformation Zolgensma. Onasemnogen-Abeparvovec) Stand: Mai 2021.
(3) Anderton RS and Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895–908.
(4) Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P. et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014;83(9):810-7.
(5) Strauss K. et al. Onasemnogene Abeparvovec for Presymptomatic Infants with Spinal Muscular Atrophy and 2 Copies of SMN2: A Phase III Study. Abstract presented at the 7th Congress of the European Academy of Neurology. 19–22 June 2021.
(6) Mercuri E. et al. Gene replacement therapy for symptomatic spinal muscular atrophy type 1: final results of the Phase III STR1VE-EU study. Abstract presented at the 7th Congress of the European Academy of Neurology. 19–22 June 2021.
(7) Glascock J, et al. J Neuromuscul Dis. 2018;5(2):145–58.
(8) Pediatric Neuromuscular Clinical Research. PNCR Database: Weights (kg) by Patient Ages (Months) for SMA Types I, II, and III All Visits.
(9) www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/zolgensma.
(10) Eigene Erhebung. Data in File.
(11) National Organization for Rare Disorders (NORD). Spinal Muscular Atrophy. Available at: www.rarediseases.org/rarediseases/spinal-muscular-atrophy/. Letzter Zugriff: Mai 2021.
(12) Soler‐Botija C, et al. Brain. 2002;125(7):1624-1634.
(13) Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027-1049.
(14) Darras BT, Finkel RS. “Natural history of spinal muscular atrophy.” In: Sumner CJ, Paushkin S, Ko CP, eds. Spinal Muscular Atrophy: Disease Mechanisms and Therapy, 2nd ed. London, UK: Academic Press/Elsevier;2017:399‒421.


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