Mittwoch, 29. Juni 2022
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Medizin

Strategien bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz


"Bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz könnte sich schon bald viel verändern, denn es zeichnen sich neue Behandlungsstrategien ab", leitete Prof. Dr. med. Burkert Pieske, Berlin, seinen Vortrag ein. "Und diese werden auch dringend benötigt", so der Experte. Denn trotz der Anwendung des aktuellen sogenannten "best standard of care" ist die Mortalität der Menschen mit chronischer Herzinsuffizienz weiterhin hoch: jeder zweite Patient stirbt innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose. Die Erkrankung ist damit tödlicher als viele Krebsarten.

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Die PARADIGM-HF-Studie untersuchte daher LCZ696 im Vergleich zu Enalapril bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) – mit positiven Ergebnissen: Die kardiovaskulär-bedingte Mortalität und die Hospitalisierungsraten wegen Herzinsuffizienz sanken unter LCZ696 um 20% (p=0,00004) bzw. um 21% (p< 0,001). Auch die Lebensqualität der Patienten verbesserte sich im Vergleich zu der Gruppe, die mit Enalapril, der bisherigen Standardtherapie bei chronischer Herzinsuffizienz, behandelt worden war. Zudem brachen weniger Patienten der LCZ696-Gruppe als in der Enalapril-Gruppe die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.
"Nach über 20 Jahren könnte sich in der Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ein Paradigmenwechsel abzeichnen. Die Ergebnisse des Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors LCZ696 waren in der PARADIGM-HF-Studie gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit dem ACE-Hemmer Enalapril signifikant überlegen", so Prof. Pieske.

Kardiale Biomarker: BNP und NT-proBNP

BNP diente Ärzten bislang als kardialer Marker in der Diagnostik der Herzinsuffizienz. Es ist ein Hormon, welches bei der Dehnung der Herzkammern von den Herzmuskelzellen gebildet und freigesetzt wird. Die Freisetzung ist Teil eines körpereigenen natürlichen Abwehrmechanismus gegen Wassereinlagerung und Herzinsuffizienz. Die Messung des BNP zur Differential­diagnose der Herzinsuffizienz ist in die ESC-Leitlinien eingeflossen. BNP leitet sich aus dem inaktiven Precursorprotein (proBNP) ab. Dieses wird in zwei Fragmente, BNP und NT-proBNP, im Verhältnis 1:1 gespalten. Auch NT-proBNP kann als Marker für Herz­insuffizienz verwendet werden. BNP und NT-proBNP sind im Blut mit unterschiedlichen Messmethoden nachweisbar.

BNP und NT-proBNP werden vom Herzen bei Herzinsuffizienz vermehrt ausgeschüttet. In der PARADIGM-HF-Studie blieb der Biomarker BNP durch die Behandlung mit LCZ696 gleichbleibend hoch, da der Abbau von BNP von Sacubitril, der Neprilysin-inhibierenden Komponente von LCZ696, gehemmt wird. So können die positiven Effekte von BNP auf die Herzinsuffizienz vermehrt wirksam werden. Höhere BNP-Spiegel sind unter LCZ696 demzufolge Ausdruck des Wirkprinzips. Hingegen wird der Abbau des biologisch nicht aktiven Markers NT-proBNP durch LCZ696 nicht beeinflusst und kann somit weiter als Biomarker bei der Herzinsuffizienz herangezogen werden.

Erwartungsgemäß war der unter LCZ696 beobachtete Überlebensvorteil in der PARADIGM-HF-Studie mit signifikant reduzierten Spiegeln an NT-proBNP gegenüber Enalapril verbunden. Diese Senkung ist Ausdruck einer verbesserten Erkrankungssituation.
"Bei der Neudiagnostik von Herzinsuffizienz kann das BNP weiterhin als Biomarker genutzt werden. Unter der Behandlung mit LCZ696 verliert BNP jedoch gegenüber NT-proBNP an Aussagekraft, da der Abbau von BNP durch LCZ696 gehemmt wird und nicht mehr mit dem durch die Krankheit hervorgerufenen Wert korreliert", erläuterte Prof. Pieske. "In jedem Fall sind jedoch primär die klinischen Daten des Patienten ausschlaggebend für die Beurteilung des Gesundheitszustandes und die Therapieentscheidung."

Erfahrungen eines Prüfarztes der PARADIGM-HF-Studie

"Klinische Outcomes sind jedoch nur eine Seite der Medaille - die praktische Anwendung ist insbesondere bei neuen Substanzen von ebenfalls großem Interesse", so referierte Dr. med. Norbert Schön, Mühldorf, über seine Erfahrungen als Prüfarzt der PARADIGM-HF-Studie.
"Die verfügbaren Behandlungsmethoden waren bei einigen meiner Patienten ausgeschöpft", machte Dr. Schön deutlich. "Diesen Patienten ging es trotz der leitliniengerechten Behandlung weiterhin schlecht. Dyspnoe und Leistungseinbußen bestanden fort, zudem häuften sich die Besuche beim Arzt und Krankenhausaufenthalte. Die Frage, was man sonst machen kann, um diesen Patienten zu helfen, und ihr schlechter gesundheitlicher Zustand, motivierten mich dazu, Prüfarzt bei der PARADIGM-HF-Studie zu werden", berichtete Dr. Schön.  Dr. Schön betreute sechs Patienten im Rahmen der PARADIGM-HF-Studie. "Ich bin gut mit LCZ696 zurechtgekommen. Die Handhabung und die Auftitrierung waren unkompliziert und meine Patienten zeigten keine Auffälligkeiten", so Dr. Schön bekräftigend. Im Juli 2015 erhielt LCZ696 auf Basis der Studienergebnisse der PARADIGM-HF-Studie die Zulassung der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA.

LCZ696 bei chronischer Herzinsuffizienz

LCZ696 ist der erste Vertreter der neuen Substanzklasse der ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) und hat einen einzigartigen Wirkmechanismus. Er bewirkt eine gleichzeitige Neprilysin-Inhibition und AT1-Rezeptorblockade. LCZ696 ist ein kristalliner Salzkomplex mit zwei aktiven funktionalen Einheiten. Es besteht aus Sacubitril (AHU377), dem Prodrug des Neprilysin-Inhibitors LBQ657, und dem Angiotensin-Rezeptor-Blocker Valsartan. Das molekulare Verhältnis ist 1:1, beide Wirkstoffe können nur in dieser Kombination ihre volle Wirkung bei chronischer Herzinsuffizienz entfalten. Der innovative Wirkmechanismus ermöglicht gleichzeitig die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch einen AT1-Antagonisten sowie die Stärkung des Natriuretischen Peptid-Systems (NPS) mithilfe des Neprilysin-Inhibitors. So werden die Konzentrationen der natriuretischen Peptide und anderer endogener vasoaktiver Peptide erhöht, was wiederum die RAAS-Hemmung verstärkt. Dadurch kann der insuffiziente Herzmuskel doppelt entlastet werden.

Wichtige Informationen zur PARADIGM-HF-Studie

Bei der PARADIGM-HF-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie mit Parallelgruppendesign. Zu den Haupteinschlusskriterien gehörten unter anderem Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV (nach der Einteilung der New York Heart Association) mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40%. In einer Prüfplanänderung wurde das Einschlusskriterium bezüglich der Auswurffraktion auf ≤ 35% gesenkt.

PARADIGM-HF, die größte jemals durchgeführte klinische Studie zu Herzinsuffizienz mit 8.442 Teilnehmern zeigt eindrucksvoll die Überlegenheit von LCZ696 im Vergleich zu Enalapril. Das Risiko, einen kardiovaskulär-bedingten Tod zu sterben, verringerte sich um 20% (p=0,00004). Die Wahrscheinlichkeit einer stationären Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz reduzierte sich sogar um 21% (p< 0,001). Die Gesamtmortalität konnte um 16% reduziert werden. Der Unterschied zugunsten von LCZ696 war zu einem frühen Zeitpunkt der Studie und bei jeder Interimsanalyse erkennbar.

Im November 2014 hat der Europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) für LCZ696 zur Behandlung von systolischer Herzinsuffizienz das beschleunigte Prüfverfahren eingeräumt.(16) Diesen Vorzug gewährt die EU-Zulassungsbehörde EMA nur selten und bisher noch niemals im Bereich der kardiovaskulären Therapien. Diese Klassifizierung bedeutet, dass das CHMP seine Empfehlung bereits nach 150 Verfahrenstagen anstatt der üblichen 210 Tage bekanntgeben kann. Novartis rechnet im Jahr 2015 mit einer Entscheidung über die EU-Zulassung für LCZ696.

Quelle: Novartis


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