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Medizin

23. Dezember 2020 „Treat-to-Target“ bei Atopischer Dermatitis: Interleukin-13 im Fokus

Patienten mit Atopischer Dermatitis (AD) zeigen unterschiedliche Symptome und Bedürfnisse, wie bei einem LEO-Symposium des virtuellen EADV-Kongresses diskutiert wurde (1). Das Schlüsselzytokin Interleukin (IL)-13, ein Haupttreiber der chronisch-entzündlichen Hauterkrankung, stellt einen potentiellen Ansatz für zielgerichtete Therapieoptionen bei AD dar (2). In den klinischen Studien ECZTRA 1, 2 und 3 zeigte das Anti-IL-13-Biologikum Tralokinumab bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD ein nachhaltiges Ansprechen über 52 Wochen (3, 4). In ECZTRA 3 halbierte sich bei erwachsenen Patienten, die Tralokinumab mit optional topischen Kortikosteroiden (TCS) einsetzten, der Steroidverbrauch im Vergleich zur Gruppe mit Placebo plus optional TCS (Woche 15-16) (4).
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Patienten mit Atopischer Dermatitis können ganz unterschiedliche Beschwerden zeigen und haben damit auch individuelle Behandlungsziele, erläuterte Prof. Jacob Thyssen, Universität Kopenhagen, Dänemark (5). Bei einem LEO-Symposium im Rahmen des virtuellen Kongresses der European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) beschrieb Thyssen, dass mit der Strategie des „Treat-to-Target“ in einem patientenzentrierten Ansatz individuelle Ziele wie die Verminderung von Jucken, Schmerzen oder Schlafstörungen angegangen würden (6). Weil Bedürfnisse von AD-Patienten so unterschiedlich sein können, herrsche hier ein großer Bedarf für weitere Therapieoptionen.

Schlüsselzytokin IL-13

In der Pathophysiologie der Atopischen Dermatitis spielen Typ-2-Zytokine wie IL-13 eine zentrale Rolle (2). In der Haut von AD-Patienten wird IL-13 überexprimiert (7, 8) und ist daher an der Entstehung der typischen AD-Charakteristika wie Störung der Hautbarriere, Entzündung der Haut, Jucken und erhöhtem Risiko von Hautinfektionen beteiligt (2, 9). Das Schlüsselzytokin IL-13 als Haupttreiber der zugrundeliegenden Inflammation kann mit dem vollhumanen monoklonalen Antikörper Tralokinumab adressiert werden. Tralokinumab neutralisiert gezielt die Effekte von IL-13 (2, 10): Durch die zielgerichtete Bindung an IL-13 verhindert es die Interaktion mit dem IL-13-Rezeptor und den nachgeschalteten IL-13-Signalwegen (2, 10). „Als Behandler wünschen wir uns stets weitere Therapieoptionen für Patienten mit Atopischer Dermatitis“, kommentierte Prof. Stephan Weidinger, Universitäts-Hautklinik Kiel: „Wir freuen uns über das Potenzial einer neuen Behandlungsoption wie Tralokinumab, die auf IL-13 abzielt, welches offenbar bei AD eine dominierende Rolle spielt.‘‘ LEO Pharma hat Zulassungsanträge für Tralokinumab bei der Europäischen Arzneimittelagentur und der U.S. Food and Drug Administration eingereicht.

Klinische Phase-III-Studien mit Tralokinumab

Tralokinumab wurde in den klinischen Phase-III-Studien ECZTRA 1, 2 und 3 bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD untersucht: Es führte hier sowohl in der Monotherapie als auch mit zusätzlicher Gabe von topischen Kortikosteroiden zu einer nachhaltigen Verbesserung des Schweregrades der AD-Symptome. Die Ergebnisse wurden im September im British Journal of Dermatology veröffentlicht. Die beobachteten Verbesserungen bei Jucken, Schlafstörungen und der Lebensqualität sind sowohl für Patienten als auch Behandler von Bedeutung. Diese klinischen Daten sprechen dafür, dass IL-13 als Schlüsselzytokin eine Rolle der Pathogenese dieser Erkrankung spielt (3, 4).

ECZTRA 3 (Kombinationstherapie mit TCS)

Nach dem Einsatz von Tralokinumab als Monotherapie (Studien ECZTRA 1, 2) wurde in der Phase-III-Studie ECZTRA 3 erstmals ein zielgerichteter Anti-IL-13-Antikörper in Kombination mit dem TCS Mometasonfuroat 0,1 % untersucht. Die Studie zeigte eine signifikante Überlegenheit von Tralokinumab 300 mg plus optional TCS gegenüber Placebo plus optional TCS: Die primären und sekundären Endpunkte wurden in Woche 16 mit Tralokinumab plus optional TCS gegenüber Placebo plus optional TCS erreicht. 90 % der Patienten mit definiertem Ansprechen (IGA (Investigator Global Assessment)-Score 0/1 und/oder EASI (Eczema Area and Severity Index)-75) in Woche 16 (primäre Endpunkte) behielten diese Response bis Woche 32 (Q2W plus optional TCS) (4). Zudem besserte sich der DLQI (Dermatology Life Quality Index)-Score bei einer signifikant höheren Patientenzahl im Vergleich zu Placebo bis Woche 16: -11,7 vs. -8,8 (95 %-KI: -2,9 (-4,3 bis -1,6); p<0,001) (4). Bei Patienten, die mit Tralokinumab behandelt wurden, halbierte sich außerdem der TCS-Einsatz bis Woche 15-16 (4).

Über alle klinischen Studien hinweg zeigte Tralokinumab ein mit Placebo vergleichbares Sicherheitsprofil: Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die unter Tralokinumab höher waren als unter Placebo, gehörten virale Infektionen der oberen Atemwege, Bindehautentzündung, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle (ECZTRA 3) sowie Infektionen der oberen Atemwege und Bindehautentzündung (ECZTRA 1, 2) (3, 4).

Über das Studiendesign

ECZTRA 1 und 2 (ECZema TRAlokinumab-Studien Nr. 1 und 2) sind randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale 52-Wochen-Studien, die 802 bzw. 794 erwachsene Patienten einschlossen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tralokinumab (300 mg) als Monotherapie bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Atopischer Dermatitis, für die eine systemische Therapie infrage kommt, zu untersuchen (3).

In beiden Studien wurden die Patienten nach einem Wash-out 16 Wochen lang randomisiert mit subkutanem Tralokinumab 300 mg oder Placebo zweiwöchentlich behandelt. Die Verabreichung von Tralokinumab wurde mit einer 600-mg-Startdosis an Tag 0 begonnen. In Woche 16 wurden Patienten, die auf Tralokinumab mit einem IGA-Score von 0/1 und/oder einer Reduktion des EASI-Scores um mindestens 75 % gegenüber dem Ausgangswert ansprachen, für weitere 36 Wochen alle zwei Wochen (Q2W) oder alle vier Wochen (Q4W) erneut mit Tralokinumab oder einem Placebo randomisiert. Patienten, die in Woche 16 auf Placebo ansprachen, setzten die Behandlung mit Placebo fort, um die Verblindung aufrechtzuerhalten, wurden jedoch weder re-randomisiert noch in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen. Alle Patienten, die nicht die Studienkriterien in Woche 16 erreichten, erhielten Tralokinumab Q2W mit optionalem TCS (3).

ECZTRA 3 ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multinationale 32-Wochen-Studie, an der 380 erwachsene Patienten teilnahmen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tralokinumab (300 mg) in Kombination mit TCS bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Atopischer Dermatitis, die für eine Systemtherapie infrage kommen, zu untersuchen (4).

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Atopischer Dermatitis wurden nach einem Wash-out randomisiert und mit subkutanem Tralokinumab 300 mg Q2W plus TCS oder Placebo (Q2W) plus TCS behandelt. Die Verabreichung von Tralokinumab wurde mit einer 600-mg-Startdosis an Tag 0 begonnen. In Woche 16 wurden Patienten, die auf Tralokinumab (IGA 0/1 und/oder EASI-75) ansprachen, für weitere 16 Wochen auf Tralokinumab Q2W plus TCS oder Q4W plus TCS randomisiert. Bei Patienten, die in Woche 16 auf Placebo plus TCS ansprachen, wurde diese Behandlung fortgesetzt, um die Verblindung der Studie aufrechtzuerhalten – sie wurden aber weder re-randomisiert noch in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen. Alle Patienten, die die Studienkriterien in Woche 16 nicht erreichten, erhielten Tralokinumab Q2W plus TCS (4).

Quelle: LEO Pharma

Literatur:

(1) LEO-Symposium im Rahmen des virtuellen EADV-Kongress (European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Virtual Congress):
„Optimizing outcomes in moderate-to-severe atopic dermatitis: translating treatment advances and patient perspectives into clinical practice“, am
30. Oktober 2020
(2) Bieber T. Interleukin-13: Targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy 2020;75:54-62
(3) Wollenberg A et al. Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). Br J Dermatol 2020 Sep 30. doi: 10.1111/bjd.19574. Epub ahead of print. PMID:
33000465
(4) Silverberg JI et al. Tralokinumab plus topical corticosteroids for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis: results from the double-blind, randomized, multicentre, placebo-controlled phase III ECZTRA 3 trial. Br J Dermatol 2020 Sep 30. doi: 10.1111/bjd.19573. Epub ahead of print.
PMID: 33000503
(5) Egeberg A, Thyssen JP. Factors associated with patient-reported importance of skin clearance among adults with psoriasis and atopic dermatitis.
J Am Acad Dermatol 2019;81:943-949
(6) Thyssen JP et al. European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD): treatment targets and treatable traits in atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020 Jun 9:e16716
(7) Tsoi LC et al. Atopic dermatitis is an IL-13 dominant disease with greater molecular heterogeneity compared to psoriasis. J Invest Dermatol
2019;139:1480-1489
(8) Tazawa T et al. Relative importance of IL-4 and IL-13 in lesional skin of atopic dermatitis. Arch Dermatol Res 2004;295:459-464
(9) Furue K et al. The IL-13-OVOL1-FLG axis in atopic dermatitis. Immunology 2019;158:281-286
(10) Popovic B et al. Structural characterisation reveals mechanism of IL-13-neutralising monoclonal antibody tralokinumab as inhibition of binding to
IL-13Rα1 and IL-13Rα2. J Mol Biol 2017;429:208-219


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