Dienstag, 28. Juni 2022
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Medizin

Typ-2-Diabetes: Phase-III-Daten zu Empagliflozin

Boehringer Ingelheim und Lilly präsentierten anlässlich der 73. Scientific Sessions der American Diabetes Association® (ADA) insgesamt 17 klinische und präklinische Abstracts zu Empagliflozin*. In fünf der vorgestellten Phase-III-Studien wurde der SGLT2-Hemmer in der Monotherapie, zusätzlich zu einem bestehenden oralen Antidiabetikum bei Typ-2-Diabetikern mit eingeschränkter Nierenfunktion, als Add-on zu Metformin bzw. Metformin plus Sulfonylharnstoff und bei mit Basalinsulin behandelten Patienten untersucht. Neben einer Senkung des Blutzuckerspiegels konnte unter Empagliflozin in diesen Studien eine signifikante Reduzierung des Körpergewichts beobachtet werden (1-5).

Die Gesamtzahl der Nebenwirkungen lag unter Empagliflozin in allen Studien auf Placeboniveau. Unter der Behandlung mit Empagliflozin kam es öfter zu Harnwegsinfektionen und Genitalinfektionen (1-5). Das Hypoglykämierisiko war insgesamt gering (1-3,5). Lediglich in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff traten im Vergleich zu Placebo deutlich häufiger Hypoglykämien auf (4).

Empagliflozin als Monotherapie bei Typ-2-Diabetes

Die 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die bei Studienbeginn mindestens 12 Wochen keine medikamentöse Behandlung erhalten hatten. In einem weiteren Studienarm wurde Sitagliptin gegenüber Placebo als Vergleichssubstanz mitgeführt.

Nach Randomisierung erhielten die Patienten über 24 Wochen pro Tag entweder 10 mg (n=224) oder 25 mg (n=224) Empagliflozin, 100 mg Sitagliptin (n=223) oder ein Placebo (n=228). Patienten mit einem HbA1c-Wert von über 10% (n=87) erhielten über 24 Wochen 25 mg Empagliflozin (1).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung des Blutzuckers, gemessen am HbA1c-Wert, in Woche 24 verglichen mit dem Ausgangswert. So konnte in Woche 24 eine Senkung des Blutzuckerspiegels um 0,74% (p<0,001) bzw. 0,85% (p<0,001) unter Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg beobachtet werden. Sitagliptin 100 mg führte gegenüber Placebo zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels um 0,73% (p<0,001). Bei Patienten mit einem HbA1c-Wert von über 11% konnte unter Empagliflozin 25 mg eine durchschnittliche Senkung des Blutzuckers um 3,7% erreicht werden (1).

Zudem kam es unter der Behandlung mit Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zu einer signifikanten Reduzierung des Körpergewichts um 1,93 kg (p<0,001) bzw. 2,15 kg (p<0,001) im Vergleich zu Placebo. Die Gabe von 100 mg Sitagliptin führte gegenüber Placebo zu einer Gewichtszunahme von 0,5 kg (p=0,036). Eine im Vergleich zu Placebo signifikante Senkung wurde auch für den systolischen Blutdruck erreicht: Unter Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg um 2,6 mmHg (p=0,023) bzw. 3,4 mmHg (p=0,003). Im Vergleich zu Placebo konnte unter 100 mg Sitagliptin keine signifikante Veränderung des systolischen Blutdrucks festgestellt werden. Veränderungen des diastolischen Blutdrucks waren nur unter Empagliflozin 25 mg signifikant (1).

Empagliflozin als Add-on bei Typ-2-Diabetikern mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Empagliflozin als Add-on zu einer bestehenden Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktion. Der primäre Endpunkt war die Verände-rung des Blutzuckerwertes (HbA1c) verglichen mit dem Ausgangswert in Woche 24. Die Nierenfunktion wurde in der Studie mithilfe der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR ≥60 bis <90 mL/min/1,73 m2 und eGFR ≥30 bis <60 mL/min/1,73 m2) bestimmt (2).

Für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg wurde bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo eine Senkung des HbA1c-Wertes um 0,52% (p<0,001) bzw. um 0,68% (p<0,001) erreicht. Bei Patienten mit einer moderaten Einschränkung der Nierenfunktion lag die Senkung des HbA1c-Wertes für Empagliflozin in der Dosierung von 25 mg bei 0,42% (p<0,001). Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion kam es unter Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zu einer Abnahme des Nüchternblutzuckers (NPG) von 13,88 mg/dL (p<0,001) bzw. 18,08 mg/dL (p<0,001) und zu einem Anstieg um 5,67 mg/dL unter Placebo. Bei Patienten mit einer moderaten Einschränkung der Nierenfunktion kam es unter 25 mg Empagliflozin zu einer Abnahme des NPG um 9,26 mg/dL (p<0,001), wobei die Veränderungen über 52 Wochen erhalten blieben. Unter Placebo kam es zu einem Anstieg um 10,16 mg/dL (2).

Empagliflozin als Add-on zu Metformin

In der 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie führte die zusätzliche Gabe von Empagliflozin zu Metformin im Vergleich zu Placebo (n=207) zu einer Senkung des Blutzuckerwertes (HbA1c) um 0,57% (p<0,001) unter Empagliflozin 10 mg (n=217) bzw. 0,64% (p<0,001) unter Empagliflozin 25 mg (n=213). Die Studie belegte außerdem eine signifikante Verbesserung des mittleren Blutzuckerwertes in Woche 24 um 8 mg/dL (p=0,006) unter Empagliflozin 10 mg und um 12 mg/dL (p<0,001) unter Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu Placebo. Zudem konnte unter Empagliflozin (10 mg oder 25 mg) ein signifikanter Gewichtsverlust um 1,63 kg (p<0,001) bzw. 2,01 kg (p<0,001) beobachtet werden. Im Vergleich zum Ausgangswert führte die Gabe von 10 mg bzw. 25 mg Empagliflozin zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks um 4,1 mmHg (p<0,001) bzw. 4,8 mmHg (p<0,001) (3).

Auch konnte im Vergleich zu Placebo eine Reduzierung des Nüchternblutzuckers um 26,42 mg/dL (p<0,001) unter Empagliflozin 10 mg und 28,66 mg/dL (p<0,001) unter Empagliflozin 25 mg gezeigt werden (3).

Empagliflozin als Add-on zu Metformin und Sulfonylharnstoff

In dieser 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie führte die zusätzliche Gabe von Empagliflozin zu Metformin plus Sulfonylharnstoff verglichen mit Placebo (n=225) zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels (HbA1c) um 0,64% (p<0,001) bzw. 0,59% (p<0,001) unter Empagliflozin 10 mg (n=225) bzw. 25 mg (n=216). Die Studie belegte außerdem eine signifikante Senkung des mittleren Blut-zuckerwertes in Woche 24 um 10,02 mg/dL (p<0,01) unter Empagliflozin 10 mg und um 13,06 mg/dL (p<0,001) unter 25 mg Empagliflozin jeweils im Vergleich zu Placebo. Ein Gewichtsverlust von über 5% wurde von 27,6% bzw. 23,6% bei den mit 10 mg Empagliflozin bzw. 25 mg behandelten Patienten erreicht (p<0,001; 1,75 kg bzw. 1,99 kg). Unter Placebo erzielten 5,8% der Patienten einen entsprechenden Gewichtsverlust (4).

Empagliflozin als Add-on bei mit Basalinsulin behandelten Typ-2-Diabetikern

In der 78-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Empagliflozin als Add-on-Therapie bei mit Basalinsulin behandelten Typ-2-Diabetikern untersucht. Nach Randomisierung erhielten die Patienten entweder 10 mg Empagliflozin (n=169), 25 mg Empagliflozin (n=155) oder ein Placebo (n=170). Die Basalinsulindosis wurde während der ersten 18 Wochen konstant gehalten und konnte anschließend nach Ermessen des Studienleiters angepasst werden. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Blutzuckerspiegels (HbA1c) in Woche 18, verglichen mit dem Ausgangswert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Veränderung der Insulindosis und des Blutzuckerspiegels verglichen mit den entsprechenden Ausgangswerten in Woche 78 (5).

Im Vergleich zu Placebo zeigte Empagliflozin in der Dosierung von 10 mg und 25 mg eine signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels. Zum Zeitpunkt des primären Endpunktes in Woche 18 kam es unter Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zu einer Blutzuckersenkung von 0,6% bzw. 0,7% (p<0,001), in Woche 78 um 0,5 Prozent bzw. 0,6% (p<0,001). Darüber hinaus konnte unter der Behandlung mit Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg die erforderliche Insulindosis bezogen auf die Ausgangswerte um -1,2 IU bzw. -0,5 IU reduziert werden. Unter Placebo musste die Insulindosis dagegen um 5,5 IU erhöht werden. In Woche 78 konnte unter Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zudem eine signifikante Reduzierung des Körpergewichts um 2,2 kg (p<0,001) bzw. 2,0 kg (p<0,001) verglichen mit einem Anstieg um 0,7 kg unter Placebo beobachtet werden. Außerdem zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine Reduzierung des systolischen Blutdrucks: Unter Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg kam es zu einer Senkung von -4,1 mmHg (p=0,004) bzw. -2,4 mmHg (p=0.099). Unter Placebo kam es zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks um 0,1 mmHg (5).

Empagliflozin gehört zu der in der Entwicklung befindlichen Wirkstoffklasse der Natrium-Glukose-Co-Transporter-2 (SGLT2)-Hemmer und wird derzeit hinsichtlich seines blutzuckersenkenden Effekts in der Behandlung des Typ-2-Diabetes untersucht. Durch die Hemmung des natriumabhängigen Glukosetransporter 2 (sodium-glucose cotransporter 2) wird die Rückresorption von Glukose in der Niere vermindert, was zu einer Ausscheidung von Glukose über den Urin führt.

Das klinische Phase-III-Studienprogramm zu Empagliflozin

Empagliflozin wird derzeit bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern im Rahmen eines klinischen Phase-III-Studienprogramms mit über 14.500 geplanten Teilnehmern untersucht. Das Programm beinhaltet mehr als 10 multinationale klinische Studien einschließlich einer großen kardiovaskulären Endpunktstudie.

*Empagliflozin ist ein in der klinischen Prüfung befindlicher Wirkstoff, der noch nicht zugelassen ist. Seine Sicherheit und Wirksamkeit wurden noch nicht vollständig nachgewiesen.

Quelle: Boehringer Ingelheim und Eli Lilly and Company

Literatur:

(1) Roden M et al, Empagliflozin Monotherapy Improves Glucose Control in Drug-Naive Patients with Type 2 Diabetes (T2DM). Poster No: 1085-P. Presented at the American Diabetes Association (ADA) 73rd Scientific Sessions®. June 21-25, Chicago, IL.
(2) Barnett A et al, Empagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes (T2DM) and Renal Impairment (RI). Poster No: 1104-P. Presented at the American Diabetes Association (ADA) 73rd Scientific Sessions®. June 21-25, Chicago, IL.
(3) Häring H et al, Empagliflozin as Add-On to Metformin for 24 Weeks Improves Glycemic Control in Patients with Type 2 diabetes (T2DM). Poster No: 1092-P. Presented at the American Diabetes Association® (ADA) 73rd Scientific Sessions. June 21-25, Chicago, IL.
(4) Häring H et al, Empagliflozin as Add-On to Metformin Plus Sulfonylurea (SU) for 24 Weeks Improves Glycemic Control in Patients with Type 2 diabetes (T2DM). Poster No: 1082-P. Presented at the American Diabetes Association® (ADA) 73rd Scientific Sessions. June 21-25, Chicago, IL.
(5) Rosenstock J et al, Empagliflozin as Add-On to Basal Insulin for 78 Weeks Improves Glycemic Control with Weight Loss in Insulin-Treated Type 2 Diabetes (T2DM). Poster No: 1102-P. Presented at the Ameri-can Diabetes Association (ADA) 73rd Scientific Sessions®. June 21-25, Chicago, IL.
(6) International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 5th Edition: Fact Sheet. 2012.
(7) Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States, 2011. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Center for Disease Control and Prevention, 2011.


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