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Medizin

Wichtiger Verteidigungsmechanismus menschlicher Zellen gegen springende Gene aufgeklärt

"Springende Gene" können genetische Erkrankungen verursachen und können auch an der Entstehung von Tumoren beteiligt sein. Forschern des Paul-Ehrlich-Instituts ist es gelungen, einen bisher unbekannten Mechanismus aufzuklären, den menschliche Zellen nutzen, um diese endogenen Retrotransposons in Schach zu halten. Im Mittelpunkt steht hierbei ein Mitglied der sogenannten APOBEC3-Proteinfamilie, die den Menschen auch vor der Ausbreitung pathogener Viren schützt. Über die Forschungsergebnisse berichtet Nucleic Acids Research in seiner Online-Ausgabe vom 07.10.2013

Eine Gruppe genetischer Elemente dupliziert und verteilt sich über copy & paste an verschiedenen Stellen im menschlichen Genom. Diese sogenannten Retrotransposons sorgen im günstigen Fall für genetische Veränderungen, die einen evolutionären Vorteil darstellen. Sie können jedoch auch genetische Erkrankungen verursachen oder an der Entstehung von Tumoren beteiligt sein. Menschliche Zellen geben sich nicht kampflos geschlagen, sondern blockieren über unterschiedliche intrazelluläre Verteidigungsmechanismen die Mobilisierung dieser endogenen transponierbaren Elemente. Nur wenige dieser Schutzmechanismen sind bisher vollständig aufgeklärt. Bekannt ist inzwischen jedoch, dass ein Enzym der APOBEC3-Proteinfamilie, die Cytidindeaminase APOBEC3C, eine wichtige Rolle spielt. Dieses Protein ist auch an der intrazellulären Verteidigung gegen pathogene Viren beteiligt. APOBEC3C wurde in nahezu allen Zelltypen und Geweben nachgewiesen, die bisher untersucht wurden.

Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts um Prof. Gerald Schumann, Abteilung Medizinische Biotechnologie, haben in früheren Arbeiten gezeigt, dass über APOBEC3C die Aktivität der LINE-1- (long interspersed element-1) und Alu-Retrotransposons um bis zu 75% gehemmt werden (1,2). Sie gingen jetzt der Frage nach, über welchen Mechanismus dies erfolgt. Dabei stellten sie fest, dass nicht die Cytidindeaminase-Aktivität für die Hemmung verantwortlich ist. Vielmehr führt die Wechselwirkung zwischen einer Ribonukleinsäure (RNA), APOBEC3C-Proteinen und dem LINE-1-kodierten Protein ORF1p zu einer räumlichen Blockade des Enzyms Reverse Transkriptase, das ebenfalls zur LINE-1-Proteinmaschinerie gehört. Dadurch kann dieses Enzym die genetische Information nicht mehr effizient ablesen. Diese Blockade verhindert sowohl das Kopieren als auch den Einbau der springenden Gene.

"Erstmals ist es gelungen, einen Mechanismus der LINE-1-Restriktion durch ein Mitglied der APOBEC3-Proteinfamilie aufzuklären", erläutert Prof. Gerald Schumann und ergänzt: "Möglicherweise könnte dieser Mechanismus genutzt werden, um über eine Überexpression von APOBEC3C therapeutisch relevante Zellen vor der unkontrollierten und schädigenden Aktivität springender Gene zu schützen."

Quelle: Paul-Ehrlich-Institut - Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

Literatur:

Horn AV, Klawitter S, Held U, Berger A, et al.
Human LINE-1 restriction by APOBEC3C is deaminase independent and mediated by an ORF1p interaction that affects LINE reverse transcriptase activity. Nucleic Acids Res. 2013, epub ahead of print

(1) Muckenfuss H et al. (2006). APOBEC3 proteins inhibit human LINE-1 retrotransposition. J. Biol. Chem. 281: 22161-22172.
(2) Schumann GG et al. (2010). Unique functions of the repetitive transcriptome. Int. Rev. Cell. Mol. Biol. 285: 115-188.


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