Sonntag, 26. Juni 2022
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Medizin

Wirksamkeit und Sicherheit von Dimethylfumarat bei multipler Sklerose

Ergebnisse der Phase III-Studien DEFINE- (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN relapsing-rEmitting MS) und CONFIRM- (COmparator and aN oral Fumarate In Relapsing-remitting MS) unterstützen das Potential von Dimethylfumarat als gute Therapieoption für die MS-Behandlung.

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Daten der Phase III-Studien DEFINE und CONFIRM weisen darauf hin, dass Dimethylfumarat (240 mg) bei zweimal (BID) oder dreimal täglicher Verabreichung (TID) im Vergleich zu Placebo eine signifikante und klinisch relevante Verringerung von MS-Schüben und Hirnläsionen bei Patienten mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose bewirkt und zudem dazu beiträgt, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Dimethylfumarat wird derzeit von den Zulassungsbehörden in den USA, der Europäischen Union, Australien, Kanada und der Schweiz überprüft.

Die vollständigen Manuskripte, „Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 for Relapsing Multiple Sclerosis“ (DEFINE) und „Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis“ (CONFIRM) sind auf der NEJM-Webseite unter http://www.nejm.org zu finden.

„Die Veröffentlichung der beiden Dimethylfumarat-Zulassungsstudien im NEJM ist ein weiterer Erfolg für diesen wichtigen neuen Therapieansatz“, sagte Katherine Dawson, Senior Medical Director, Biogen Idec Neurology Research and Development und Biogen Idecs Hauptautorin beider Dimethylfumarat-Manuskripte im NEJM. „Die Daten des klinischen Versuchsprogramms zeigen, dass Dimethylfumarat einen greifbaren Nutzen bringen könnte und den bestehenden Behandlungsbedarf von Menschen, die mit MS leben, erfüllen könnte. Wir arbeiten eng mit Behörden auf der ganzen Welt zusammen, damit die Zulassung von Dimethylfumarat so schnell wie möglich erfolgen kann.“

DEFINE und CONFIRM: Wirksamkeitsergebnisse

Gemeinsam fassen die DEFINE- und CONFIRM-Manuskripte im NEJM die positiven Phase III-Daten für Dimethylfumarat zusammen, die die Grundlage für weltweite Zulassungsanträge bildeten.
DEFINE ist eine zweijährige globale Studie, die Dimethylfumarat (240 mg, zwei- oder dreimal tägliche Verabreichung) im Vergleich zu Placebo bei Personen mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose untersuchte. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl die zweimal tägliche als auch die dreimal tägliche Verabreichung von Dimethylfumarat den primären Endpunkt der Studie erreichte: Der Anteil von Patienten, die nach zwei Jahren einen Krankheitsschub erlitten, wurde im Vergleich zum Placebo um 49% (BID) und 50% (TID) signifikant verringert (p < 0,0001 für beide; im NEJM als 0,001 berichtet, da nach Vorgaben des Journals p-Werte unterhalb 0,001 als p < 0,001 wiedergegeben werden). Beide Dosierungen erreichten zudem alle sekundären Endpunkte der Studie.

„Da MS eine chronische Erkrankung ist, suchen wir nach Behandlungsmöglichkeiten, die nicht nur Krankheitsschübe kontrollieren, sondern auch das Fortschreiten der Erkrankung solange wie möglich verzögern“, sagte Professor Dr. Ralf Gold, Leiter der neurologischen Abteilung des St.-Josef-Krankenhauses der Ruhr-Universität in Bochum, Deutschland und Hauptautor des DEFINE-Manuskripts im NEJM. „In DEFINE demonstrierte Dimethylfumarat Wirksamkeit sowie positive Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile, was eine attraktive Kombination für eine MS-Behandlung darstellt.“

Wie auch DEFINE, ist CONFIRM eine zweijährige globale klinische Studie, die Dimethylfumarat (240 mg, zwei- oder dreimal tägliche Verabreichung) im Vergleich zu Placebo bei Personen mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose untersuchte. Die Studie umfasst zudem eine Referenzgruppe, die mit Glatirameracetat versus Placebo behandelt wurde (GA; 20 mg tägliche subkutane Injektion). Sowohl die zweimal tägliche als auch die dreimal tägliche Verabreichung von Dimethylfumarat erreichte den primären Endpunkt der Studie: Die jährliche Schubrate nach zwei Jahren wurde im Vergleich zu Placebo um 44% (BID) und 51% (TID) signifikant verringert (p < 0,0001 für beide; im NEJM als 0,001 berichtet, da nach Vorgaben des Journals p-Werte unterhalb 0,001 als p < 0,001 wiedergegeben werden). Außerdem erfüllen beide Dosierungen von Dimethylfumarat wichtige sekundäre Endpunkte der Studie (z. B. radiologische Zielkriterien).

„Die Ergebnisse der CONFIRM-Studie waren konsistent mit denen von DEFINE, was demonstriert, dass orales Dimethylfumarat die Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert und ein gutes Sicherheitsprofil aufweist“, sagte Dr. Robert J. Fox, medizinischer Direktor des Mellen-Zentrums für Multiple Sklerose an der Cleveland Klinik und Hauptautor des CONFIRM-Manuskripts im NEJM.* „Ich bin der Meinung, dass diese Ergebnisse das Potential von Dimethylfumarat bei der Behandlung von schubförmig verlaufender Multipler Sklerose unterstützen, sowohl für therapienaive Patienten als auch für Patienten die zur Zeit erhältliche Therapien nicht
vertragen oder nicht optimal auf diese ansprechen.“

Das CONFIRM-Manuskript im NEJM enthält zudem Daten aus einer Post-hoc-Wirksamkeitsanalyse, die Dimethylfumarat direkt mit der GA-Behandlung vergleichen. Während CONFIRM nicht für einen formellen statistischen Vergleich zwischen der Behandlung mit GA und Dimethylfumarat ausgelegt war, wurde diese Post-hoc-Analyse mit eingeschlossen, da sie hilfreiche Informationen bezüglich der Wirksamkeit von Dimethylfumarat im Vergleich zu zugelassenen MS-Therapien bieten könnte.

* Dr. Robert Fox ist ein bezahlter Berater für Biogen Idec für Projekte, die nicht mit der klinischen Entwicklung von Dimethylfumarat im Zusammenhang stehen.

DEFINE- und CONFIRM-Sicherheitsergebnisse

Beide Dosierungsregime (zweimal täglich und dreimal täglich) von BG-12 zeigten in den Zulassungsstudien vergleichbar gute Sicherheitsdaten. Die Inzidenz unerwünschter und schwerer unerwünschter Ereignisse war in allen Studiengruppen ähnlich und mit Placebo vergleichbar.
In beiden Studien waren die häufigsten Begleiterscheinungen eine Flush-Symptomatik, Kopfschmerzen, Durchfall und Müdigkeit. Die Beschwerden klangen meist nach den ersten 4 bis 6 Wochen der Behandlung ab. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung waren in allen Behandlungsgruppen in beiden Studien MS-Schübe.
Es gab in den Dimethylfumarat-Gruppen im Vergleich zu den Placebo-Gruppen in beiden Studien keinen Anstieg von ernsthaften Infektionen oder malignen Erkrankungen. Es traten keine opportunistischen Infektionen in den Dimethylfumarat-Gruppen auf. In Laboranalysen wurde in beiden Studien festgestellt, dass die durchschnittliche Anzahl an weißen Blutkörperchen und Lymphozyten in mit Dimethylfumarat behandelten Patienten während des ersten Jahres abnahm, sich normalisierte und dann im normalen Rahmen verblieb.
Über BG-12 BG-12 (Dimethylfumarat) ist ein in der Entwicklung und klinischen Prüfung befindliches orales Medikament zur Behandlung von schubförmig-remittierender Multipler Sklerose.

Nicht nur die einfache, orale Anwendung, sondern auch die Wirkweise unterscheidet BG-12 von bislang etablierten MS-Therapien. Es ist der einzige in klinischen Studien geprüfte Wirkstoff für die Behandlung von MS, für den angenommen wird, dass er den Nrf-2-Signalweg aktiviert. Nrf2-vermittelte anti-inflammatorische und anti-oxidative Wirkungen könnten vor den pathologischen Manifestationen der MS schützen, d.h. für die Zellen und Gewebe im Zentralnervensystem (ZNS) einen Schutz gegen proinflammatorische Schädigungen und Neurodegeneration bewirken. Möglicherweise kann BG-12 die Aktivität und Auswirkung entzündlicher Zellen reduzieren und direkte zytoprotektive Reaktionen induzieren. Diese Wirkungen verbessern möglicherweise die Fähigkeit der ZNS-Zellen, die schädliche entzündliche und oxidative Belastung abzumildern, die bei der MS-Pathophysiologie eine Rolle spielt. 2011 und 2012 konnte Biogen Idec positive Ergebnisse der globalen Phase III-Studien DEFINE und CONFIRM präsentieren. Diese untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von BG-12 240 mg in zweimal und dreimal täglicher Dosierung.

Quelle: Biogen Idec


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