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01. Dezember 2017 Myasthenia gravis: Belastungsabhängige Muskelschwäche der Skelettmuskulatur

Die Myasthenia gravis gehört zum Spektrum der neuromuskulären Erkrankungen, bei denen es zu einer autoimmunologisch vermittelten Reizübertragungsstörung zwischen peripherem Nerv und Muskelzelle kommt. Ursache der Störung ist die Bildung von Autoantikörpern gegen den Acetylcholinrezeptor oder mit ihm interagierende Strukturen im Bereich der neuromuskulären Endplattenregion. Aufgrund dieser Übertragungsstörung kommt es zu dem Leitsymptom der Myasthenia gravis, einer belastungsabhängigen Muskelschwäche der Skelettmuskulatur.
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Fachinformation
Neben den Acetylcholinrezeptor-Autoantikörpern finden sich u.a. Autoantikörper gegen die Muskel-spezifische Kinase (MuSK) oder das „low-density lipoprotein receptor-related protein 4“ (LRP4) als sensitive und spezifische Marker und pathogenetische Faktoren bei der Myasthenia gravis. Durch den Nachweis dieser spezifischen Antikörper lassen sich Erkrankte Untergruppen der Myasthenie zuordnen, was zunehmend wichtig für die Behandlung und die Einschätzung des Krankheitsverlaufs wird. Die größte Untergruppe ist weiterhin mit 80-90% diejenige mit positivem Nachweis von Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörpern. Bei 1-10% gelingt der Nachweis von Anti-MuSK-Antikörpern. Falls klinisch die Kriterien einer Myasthenie vorliegen, aber keine Autoantikörper nachgewiesen werden können, spricht man von einer sog. seronegativen Myasthenie. Eine weitere Untergruppe bilden diejenigen Patienten, mit einer nachgewiesenen Thymuspathologie (Thymom oder Hyperplasie).

Neben der Einteilung nach dem Antikörper-Nachweis und der Thymuspathologie unterscheidet man eine Myasthenie mit frühem Beginn (vor dem 45. Lebensjahr) von einer Myasthenie mit spätem Beginn (early- versus late-onset). Zu der early-onset Myasthenie wird auch die juvenile Myasthenie mit einem Beginn vor dem 15. Lebensjahr gerechnet, die häufiger in Ostasien als in der kaukasischen Bevölkerung zu finden ist. Von der early-onset Myasthenie sind häufiger Frauen betroffen, wohingegen im Alter männliche Betroffene überwiegen. Die weltweite Prävalenz der Myasthenia gravis in der Bevölkerung wird auf 40 bis 180 Fällen auf eine Million geschätzt, die jährliche Inzidenz mit 4 bis 12 pro eine Million Einwohnern. Optimierte Testverfahren, zunehmende Diagnosestellungen bei älteren Patienten sowie verbesserte Behandlungsmethoden haben in den letzten Jahren Prävalenz und Inzidenz ansteigen lassen.

Klinik
Leitsymptom der Myasthenia gravis ist die Muskelschwäche. Hinweise auf eine Myasthenia gravis können die Lokalisation der betroffenen Muskelgruppen, die tageszeitlichen Schwankungen der Muskelschwäche oder ihre Zunahme unter körperlicher Anstrengung geben. Die Muskelschwäche kann die äußeren Augenmuskeln, die bulbäre, axiale oder Extremitätenmuskulatur betreffen. Ungefähr zwei Drittel der Patienten haben eine Ptosis und/oder Doppelbilder. In 20% der Fälle bleibt die Myasthenie auf diesen Bereich beschränkt und man spricht von einer okulären Myasthenie. Bei 90% der Patienten mit okulärer Myasthenie, die über 2 Jahre nur okuläre Symptome beklagen, wird sich die Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht auf weitere Muskelgruppen ausbreiten. Im Vergleich zur Schwäche der Extremitäten- oder axialen Muskulatur ist die okuläre Symptomatik meistens asymmetrisch ausgeprägt. Bei der Extremitätenmuskulatur sind wesentlich häufiger die proximalen, stammnahen Abschnitte betroffen, der Schultergürtelbereich häufiger als der Beckengürtel. Im Jugendalter kann die Myasthenie als allgemeine Fatigue-Symptomatik fehlgedeutet werden, bei spätem Beginn werden unter Umständen neurodegenerative Erkrankungen oder zerebrale Durchblutungsstörungen diagnostiziert.

Die Einteilung der Schwere der Erkrankung erfolgt nach der Myasthenia gravis Foundation of America (MGFA) Clinical Classification, einer Optimierung und Erweiterung der ursprünglichen Klassifikation nach Osserman und Genkins von 1971 in die Stadien I bis V. Jeder Patient sollte hierbei nach der höchsten je erreichten Stufe klassifiziert werden. Stadium I entspricht einer rein okulären Myasthenie, wohingegen Stadium V eine Intubation aufgrund einer myasthenen Krise bedeutet. Bei der myasthenen Krise kommt es, z.B. Infekt-getriggert, zu einer raschen Verschlechterung der Myasthenie mit progredienter Muskelschwäche bis hin zu Schluckstörungen mit Aspirationsgefahr oder respiratorischer Insuffizienz durch Versagen der Atemmuskulatur.

Diagnostik
Kernpunkt der Diagnostik bilden die Anamnese sowie die körperliche Untersuchung der Patienten. Bei Fehlen eindeutiger okulärer Symptome können jedoch gerade im jüngeren Alter die Beschwerden als psychosomatische Erkrankung fehlgedeutet werden. Wichtig ist ein gezieltes Fragen u.a. nach Doppelbildern, Schluckbeschwerden, tageszeitlichen Schwankungen einer angegebenen Muskelschwäche oder Zunahme der Beschwerden im Rahmen von Infekten oder der Menstruation.

In der klinisch neurologischen Untersuchung finden sich rein muskuläre Störungen wie eine häufig unilaterale Ptose, ein positiver Simpson-Test (ermüdungsbedingtes Herabsinken des Oberlides bei längerem Blick nach oben) oder bulbäre Symptome (u.a. Dysarthrie). Sinnvoll ist die Durchführung eines kompletten neurologischen Untersuchungsstatus unter Zuhilfenahme des quantitativen Myasthenie-Scores (QMG), einer Erweiterung und Überarbeitung des ursprünglichen Myasthenie-Scores nach Besinger von 1983.

In der elektrophysiologischen Diagnostik finden sich bei der Myasthenie typischerweise ein Dekrement (Abnahme der Potentialamplitude oder -fläche) von > 10% bei repetitiver 3-Hz-Serienstimulation des Nervus accessorius oder facialis innerhalb der ersten 5 Stimuli.

Ergänzende pharmakologische Tests (Edrophonium- oder Neostigmin-Test) zeigen im positiven Falle nach intravenöser Applikation eine klinische Besserung der objektivierbaren Kernsymptome bereits nach 30-60 Sekunden. Bei älteren Patienten bietet sich ein oraler Test mit Pyridostigmin an. Beim „ice pack“ Test kommt es zu einer Besserung einer myasthenen Ptose nach topischer Behandlung mit einem Eisbeutel auf dem Auge.

Laborchemisch steht die Antikörpertestung im Serum im Vordergrund. Bei der generalisierten Myasthenie lassen sich in bis zu 90% der Fälle Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor nachweisen. Anti-MuSK-Antikörper bzw. Anti-LRP4-Antikörper können differentialdiagnostisch bestimmt werden, ebenso wie Antikörper gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle, die beim Lambert-Eaton-Syndrom zu finden sind. Mit zellbasierten Testverfahren gelingt aber bei einigen seronegativen Myasthenie-Patienten der Nachweis von so genannten „low affinity“ Acetylcholinrezeptor-, MuSK- oder LRP4-Antikörpern. Die Verfahren sind für die klinische Routine jedoch noch nicht ubiquitär verfügbar.

Anti-Titin-Antikörper sind ein Korrelat für die Zerstörung von Skelettmuskelzellen und bei jüngeren Patienten häufig assoziiert mit einem Thymom. Anti-Ryanodin-Rezeptor-Antikörper können ein Hinweis auf eine schwer verlaufende Erkrankung sein.

Eine Schnittbildgebung vom Thorax sollte zum Ausschluss einer Thymuspathologie durchgeführt werden.

Therapie
Alle Subgruppen der Myasthenie sprechen, zumindest initial, auf die Behandlung mit Acetylcholinesterase-Hemmern wie Pyridostigmin an und sollten daher zur primären Symptombehandlung eingesetzt werden. Bei sehr milder Symptomatik kann diese Behandlung bereits ausreichen. Der größte Teil der Myasthenie-Patienten benötigt jedoch eine Immunsuppression. Zugelassene Basistherapeutika der ersten Wahl sind Glukokortikosteroide und Azathioprin. Bei Beginn einer Steroidtherapie sollte eine mögliche temporäre Verschlechterung der Myasthenie-Symptomatik berücksichtig werden. Bei unzureichendem Ansprechen auf die Standardtherapie bzw. Unverträglichkeit können dann als Mittel der zweiten Wahl Immunsuppressiva wie Ciclosporin A, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat oder Tacrolimus eingesetzt werden. Die Patienten sind hierbei über den Off-label-Gebrauch aufzuklären.

Seit August 2017 hat mit Eculizumab erstmals wieder ein neues Präparat die Zulassung zur Behandlung der Acetylcholinrezeptor-Antikörper-positiven, generalisierten und therapierefraktären Myasthenia gravis erhalten. Eculizumab bindet als Antikörper an den Komplementfaktor C5, verhindert dessen Spaltung in C5a und C5b und somit die Entstehung des Membranangriffskomplexes und des Makrophagen-vermittelten Abbaus der Acetylcholinrezeptoren im Bereich der Endplatte. Als Eskalationstherapie finden ferner bei schweren Verläufen die Off-Label Substanzen Cyclophosphamid oder Rituximab Einsatz. Rituximab zeigte in einigen kleineren Studien vor allem bei MuSK-Antikörper-positiven Myasthenien eine deutliche Wirksamkeit.
 
Zur Behandlung der myasthenen Krise sind intravenöse Immunglobuline und Plasmapherese bzw. Immunadsorption gleichermaßen effektiv. Eine Kombination der beiden Verfahren ist der Einzeltherapie jedoch nicht überlegen. Erfahrungsgemäß kommt es unter der Plasmapherese/Immunadsorption zügiger zu einer Besserung der Symptome, sodass, falls einsetzbar, diese bei schweren, rasch progredienten Verläufen Vorrang erhalten sollte.

Neue fundierte Studien zur Thymektomie haben gezeigt, dass Patienten unter 65 Jahre mit einer generalisierten Myasthenie und nicht zufriedenstellendem Ansprechen auf Acetylcholinesterase-Hemmer von einer frühzeitigen Thymektomie innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung profitieren. Im höheren Alter ist das Thymusgewebe meistens schon nicht mehr nachweisbar. Zum jetzigen Zeitpunkt wird eine Thymektomie bei Patienten mit positivem Nachweis von Anti-MuSK-Antikörpern oder Anti-LRP4-Antikörpern nicht empfohlen.

Zusammenfassung
Die Zahl der Myasthenie-Diagnosen ist aufgrund der älter werdenden Bevölkerung, der Sensibilisierung des medizinischen Personals sowie der verbesserten Diagnostik mit neu identifizierten Antikörpern und neuen Antikörpernachweistechniken gestiegen.

Eine genaue Einordnung der Myasthenie-Diagnose in die jeweilige Subkategorie ist wichtig, da oftmals Therapie-entscheidend. Wichtig ist es, auch bei unspezifischen Symptomen wie rasche Ermüdbarkeit an die Differentialdiagnose Myasthenie zu denken. Die Entwicklung und Verbreitung neuer Testverfahren wird in Zukunft auch einen Antikörpernachweis bei einigen seronegativen Patienten ermöglichen. Die Krankheitsschwere sollte bei allen Myasthenie-Patienten nach der MGFA-Klassifikation erfasst und die Ausprägung der Symptomatik mit Hilfe des QMG-Scores bewertet werden.

Neben der Standardtherapie mit Acetylcholinesterase-Hemmern, Glukokortikosteroiden und Azathioprin ist seit Sommer 2017 auch Eculizumab zur Therapie der generalisierten, therapierefraktären Myasthenie mit positivem Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörper-Nachweis zugelassen. Zur Behandlung der Anti-MuSK-Antikörper-positiven Myasthenie laufen vielversprechende Studien mit Rituximab. Die Thymektomie sollte innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung durchgeführt werden und war zu diesem Zeitpunkt der konservativen Therapie überlegen. Eine gute Anbindung und Vernetzung der Patienten soll helfen, die richtige individuelle Therapie zu finden und krisenhafte Verläufe zu vermeiden. Bei therapierefraktären Verläufen kann die Kontaktaufnahme mit einem Myasthenie-Zentrum sinnvoll sein.


 
Dr. med. Andreas Totzeck
 
Funktionsoberarzt 
Klinik für Neurologie
Universitätsklinikum Essen
 
Hufelandstraße 55
45147 Essen
 
Tel: +49 531-6181-2016
Fax: +49 531-6181-1153
E-Mail: andreas.totzeck@uk-essen.de
 
PD Dr. med. Tim Hagenacker
 
Leitender Oberarzt 
Klinik für Neurologie
Universitätsklinikum Essen
 
Hufelandstraße 55
45147 Essen
 
Tel.: +49 201-723-6513
Fax: +49 201-723-6961
E-Mail: tim.hagenacker@uk-essen.de

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