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SchwerpunktNovember 2020

03. November 2020
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CRISPR/Cas9-Therapie bei ß-Thalassämie und Sichelzellanämie

Eine Arbeitsgruppe aus Deutschland ist Vorreiter im therapeutischen Einsatz von CRISPR/Cas9 bei Thalassämie und Sichelzellanämie. So wurde Mitte 2020 von bisher guten Erfolgen bei der ersten Studie zur autologen Zelltherapie bei ß-Thalassämie (CTX001) berichtet (11). Ziel der Therapie ist nicht die Reparatur des ursächliche Gendefekts im ß-Globin, sondern die Aktivierung des fetalem Hämoglobingens (gamma-Globin), das den Sauerstofftransport übernehmen soll. Hierzu wird in hämatopoetischen Stammzellvorläuferzellen (hHSPC) BCL 11A, der Inhibitor des fetalen Hämoglobins (HbF), mittels CRISPR/Cas-9 ausgeschaltet und so die Produktion von HbF induziert. In die Phase I/II-Studie sollen an sechs Studienzentren weltweit (Europa, USA, Kanada) 45 Patienten mit ß-Thalassämie im Alter zwischen 18 und 35 Jahren eingeschlossen werden. Diese erhalten einmalig modifizierte Stammzellvorläuferzellen und werden im zweijährigen Follow-up engmaschig beobachtet. Für den ersten behandelten Patienten wurde Mitte 2020, 15 Monate nach Studienbeginn, von nahezu Beschwerdefreiheit bei Normalisierung der Blutwerte und weiterhin ausbleibendem Transfusionsbedarf berichtet. Ebenso wurden im Rahmen einer parallelen Studie von vergleichbar günstigen Ergebnissen bei der Therapie von Patienten mit Sichelzellanämie berichtet (11, 12). Beide Studien werden von Vertex Pharmaceuticals (Boston, USA) und CRISPR Therapeutics (Schweiz) finanziert und sind damit die ersten unternehmensfinanzierten klinischen Studien mit einem CRISPR/Cas9-editierten Zellprodukt in Europa und Nordamerika (9).

Neben klinischen Studien wird CRISPR/Cas9 auch im experimentellen Setting zum Auffinden neuer Therapietargets für die Onkologie genutzt. So untersuchten Wissenschaftler im High-Throughput-Screening von 324 und 517 Zelllinien, wie sich die Deletion einzelner Gene auf Überleben und Proliferation von Krebszellen auswirkt (13, 14). Dabei wurde nach synthetischen Gen-Gen-Interaktionen in Form sogenannter letaler Verkettungen (synthetic lethality) geforscht. Diese treten immer dann auf, wenn Defekte in zwei oder mehr Genen in Kombination zu Zelltod führen, dies aber bei Mutation der einzelnen Gene nicht auftritt. Ein Beispiel hierfür ist das DNA-Reparaturmolekül PARP (Poly(ADP-Ribose)-Polymerase), dessen Hemmung durch PARP-Inhibitoren bereits bei Mamma- und Ovarialkarzinom therapeutisch eingesetzt wird (15). Hintergrund ist, dass zelleigene Reparatursysteme, wie Nuclotid-Exzisions-Reparatur (NER) und DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) Veränderungen beheben, die auch ganz natürlich durch Lesefehle der Replikationsenzyme bei der Zellteilung auftreten, aber eben auch die Tumorigenese vorantreiben können. Im Rahmen des Screenings der Zelllinien wurde bereits die an der Reparatur beteiligte WRN-Helicase als mögliches neues therapeutisches Ziel beschrieben (14).

Unzählige Möglichkeiten der Genschere

Neben dem Abschalten einzelne Gene bietet CRISPR/Cas9 eine ganze Reihe weiterer Möglichkeiten zur Modifikation von Zellen. So können sehr ähnliche Allele (Genvarianten) gleichzeitig editiert werden und größere Genombereiche im Multiplexing durch den Einsatz mehrerer sgRNAs parallel verändert werden (7). Außerdem kann RNA inaktiviert werden oder das Editing-System zum Tracking von Nukleinsäuren genutzt werden (16). Nicht zuletzt dient CRISPR/Cas9 auch als Transportsystem im Epigenom Editing. So lassen sich mithilfe von Cas-Molekülen ohne schneidende Aktivität (dead Cas, dCas) zielgenau DNA-Methyltransferasen und Demethylasen in Zellen einbringen und so das Epigenom spezifisch verändern, um Einfluss auf die Genexpression zu nehmen (17).

Fazit

Die Entdeckung immer weiterer Einsatzmöglichkeiten von CRISPR/Cas9 für das zielgerichtete Genom Editing nicht nur in der Humanmedizin gibt aber auch immer wieder Anlass zu Diskussionen, welcher und wieviel Eingriff in das Genom verschiedenster Organismen sinnvoll und erlaubt ist. Der Einsatz von CRISPR/Cas9 wurde vom Europäischen Gerichtshof (EuGH) als Gentherapie eingestuft, was den Einsatz im Menschen regelt. Bisher unerwartete Effekte und die Sicherheit der Methode sind weiterhin im Auge zu behalten. Welche Möglichkeiten tatsächlich umsetzbar und in die Klinik translatierbar sind, und welchen Herausforderungen und Unsicherheiten wir uns gegenübergestellt sehen, wird sich zeigen (18).

Dr. rer. nat. Eva Gottfried

Literatur:

(1) Jinek, M. et al. A programmable dual RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity). Science. 2012 Aug 17; 337(6096): 816–821. doi: 10.1126/science.1225829
(2) Barrangou, R. et al.  CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes. Science. 2007. 315:1709–12. doi:10.1126/science.1138140
(3) Li, H. et al. Applications of genome editing technology in the targeted therapy of human diseases: mechanisms, advances and prospects. Signal Transduction and Targeted Therapy.2020. Vol. 5
(4) Schneider, S. CRISPR-Cas: Ein universelles Werkzeug für die Gentechnik. Nachrichten aus der Chemie. 2016. 64. www.gdch.de/nachrichten
(5) Haapaniemi, E. et al. CRISPR–Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response. Nat. Medicine. 2018. 24. 927-930. doi: 10.1038/s41591-018-0049-z.
(6) Cullot, G. et al. CRISPR-Cas9 genome editing induces megabase-scale chromosomal truncations. Nat. Commmun. 2019. 8;10(1):1136.
doi: 10.1038/s41467-019-09006-2.
(7) Schmietow, B. et al.  Gene Editing in der Krebsforschung: technische, ethische und rechtliche Aspekte. Der Onkologe. 2019. 25 (Suppl 1) S116-S124. DOI: 10.1007/s00761-019-0599-9
(8) Fesnak, A. D. et al. Engineered T Cells: The Promise and Challenges of Cancer Immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2016 Aug 23; 16(9): 566–581. doi: 10.1038/nrc.2016.97   
(9) Hirakawa, M. P. et al. Gene editing and CRISPR in the clinic: current and future perspectives. Biosci Rep. 2020 Apr 30; 40(4). doi: 10.1042/BSR20200127
(10) Stadtmauer, E. A. et al. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science. 2020.Vol 367. DOI: 10.1126/science. aba7365)
(11) Universitätsklinikum Regensburg. UKR. https://www.ukr.de/service/aktuelles/06349.php. Aufgerufen 25.10.2020
(12) Ärztezeitung.de. Erfolg mit Genschere bei Sichelzellerkrankung. 2020. Online
https://www.aerztezeitung.de/Medizin/Erfolg-mit-Genschere-bei-Sichelzellerkrankung-410766.html?bPrint=true. Aufgerufen 25.10.2020
(13) Behan, F. M. et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR-Cas9 screens. Nature. 2019- Vol. 568, 511-516
(14) Chan, E. M. et al. WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature. 2019. Vol. 568, 551–556
(15) Chopra, N. et al. Homologous recombination DNA repair deficiency and PARP inhibition activity in primary triple negative breast cancer. Nature communications.2020.11. art. 2662(2020)
(16) Burmistrz, M. et al. RNA-Targeting CRISPR-Cas Systems and Their Applications.  Int J Mol Sci. 2020 Feb 7;21(3):1122. doi: 10.3390/ijms21031122.
(17) Syding, L. a. et al. CRISPR/Cas9 Epigenome Editing Potential for Rare Imprinting Diseases: A Review. Cells. 2020 Apr; 9(4): 993. doi: 10.3390/cells9040993
(18) Gießelmann, K. & Richter-Kuhlmann, E. Genome Editing: Die Zukunft der Gentechnik. Dtsch Arztebl. 2018.115(37)

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