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01. September 2020
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WHO-Empfehlungen zur Herstellung saisonaler Influenza-Impfstoffe

Die jährlich für die Nord- und Südhalbkugel getrennt erstellten WHO-Empfehlungen zur Impfstoffherstellung basieren auf weltweit gesammelten epidemiologischen und klinischen Daten aus dem Globalen Influenza Surveillance und Response System (GISRS) der WHO (https://www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/2020-21_north/en/). Im vergangenen Jahr wurden hierzu etwa 4 Millionen klinische Proben unter Beteiligung von 146 Nationalen Influenza-Zentren (in Deutschland das Nationale Referenzzentrum für Influenza des RKI) in 122 WHO-Mitgliedstaaten getestet und eine große Menge von Studien zur Wirksamkeit der Vorjahresvakzine ausgewertet. Die WHO sagt für die Nordhalbkugel jedes Jahr im Februar per Schätzung voraus, welche Influenza-Stämme wahrscheinlich in der kommenden Saison im Umlauf sein werden. Diese frühzeitige Voraussage ist wichtig, damit genügend Zeit für die Herstellung ausreichender Impfstoffmengen zur Verfügung steht. Aufgrund der Unsicherheit der Voraussagen und der ständig möglichen Mutation der zirkulierenden Viren besteht natürlich immer die Möglichkeit, dass die tatsächlich zirkulierenden Viren nicht genau mit den vorhergesagten übereinstimmen und nur einen schwächeren Schutz bieten als erwartet. Für die Saison 2020/2021 wurden von der WHO folgende vier Influenzastämme für die Impfstoffherstellung empfohlen: Influenza A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019 (H1N1)pdm09-like virus;  Influenza A/Hong Kong/2671/2019 (H3N2)-like virus; Influenza B/Washington/02/2019 (B/Victoria lineage)-like virus; und Influenza B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)-like virus (3). Je nach Integration von 3 oder 4 dieser Antigene in einen Impfstoff wird dieser als trivalent oder quadrivalent bezeichnet.

Herstellung und Parameter der gängigen Impfstoffe gegen saisonale Influenza

Bei den meisten Influenzaimpfstoffen handelt es sich um Totimpfstoffe, die inaktivierte Viren bzw. Virenbestandteile enthalten, die nicht vermehrungsfähig, aber immunogen sind. Die zur Antigenproduktion benötigten Impfviren werden in Kultur vermehrt. So werden Ei-basierte Impfviren für Totimpfstoffe über mehrere Monate hinweg in bebrüteten Hühnereiern, zellbasierte Impfviren dagegen in permanenten Zelllinien vermehrt (z. B. in Madin-Darby canine kidney cells (MDCK) oder Vero-Zellen (Nierenzellen der Grünen Meerkatze). Die Erreger werden im Anschluss daran mit Hitze, Formaldehyd oder der organischen Verbindung ß-Propriolacton inaktiviert und aufgereinigt (4).

Ganzvirus-, Spalt- und Untereinheitenimpfstoffe
Ganzvirusimpfstoffe sind von Spaltimpfstoffen und Untereinheitenimpfstoffen zu unterscheiden, für die das virale Oberflächenprotein Hämagglutinin isoliert wird. Untereinheitenimpfstoffe sind stärker aufgearbeitet als Spaltimpfstoffe, die weitere nicht näher charakterisierte Virusbestandteile enthalten. Je stärker aufgereinigt ein Impfstoff ist, desto höher ist seine Verträglichkeit, allerdings nimmt dabei die Immunogenität ab. Die zugelassenen Impfstoffe sind in der Regel auch bei Patienten mit leichter Hühnerei-Allergie einsetzbar, bei schwerwiegender Allergie ist die Indikation streng zu stellen und entsprechende Maßnahmen sind beim Impfen angezeigt (4).

Adjuvantierte Impfstoffe
Adjuvantierte Impfstoffe enthalten Adjuvantien, die als Immunstimulans dienen und die Immunantwort gegen die eingesetzten Influenza-Antigene verstärken. Auf diese Weise kann die Virusantigenlast bei gleichbleibender Wirkintensität verringert werden, was insbesondere bei Impfstoffen für ältere Menschen und für chronisch Kranke wichtig ist, deren Immunsystem häufig weniger effizient funktioniert. Ganzvirusimpfstoffe enthalten in der Regel keine Adjuvantien, weil hier aufgrund mehrerer Virusantigene per se eine stärkere Immunantwort zu erwarten ist (4).
Die Zugabe von Adjuvantien verstärkt das Einwandern antigenpräsentierender Zellen an die Injektionsstelle, die Antigenpräsentation und die Antikörperbildung gegen das Virusantigen. Bei vielen Adjuvantien, wie z.B. MF59 oder AF03, handelt es sich um Öl-in-Wasser-Emulsionen, deren Einzelsubstanzen seit Jahrzehnten bekannt sind und als unbedenklich angesehen werden. Impfstoff-Adjuvantien sind allerdings im Zusammenhang mit Therapieallergien in Verruf geraten. Das PEI (Paul-Ehrlich-Institut) veröffentlicht regelmäßig Sicherheitsbewertungen zu Adjuvantien, wobei auch für das umstrittene Adjuvans Aluminiumhydroxid bisher keine Risikoerhöhung beschrieben wurde (5). Neben klassischen Adjuvantien werden inzwischen auch neuartige Adjuvantien untersucht, wie Matrix-M und Poly I:C sowie die Integration der Virusfragmente in kationische Liposomen oder in Nanopartikel (virosomale Impfstoffe) (6, 7).

Tot- und Lebendimpfstoffe
Neben den gängigen Totimpfstoffen, ist in Deutschland für Kinder im Alter von 2-17 Jahren ein quadrivalenter, attenuierter Lebendimpfstoff (Live Attenuated Influenza Vaccine, LAIV) als Nasenspray zugelassen (https://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoffe/influenza-grippe/influenza-node.html). Lebendimpfstoffe enthalten Virusstämme der empfohlenen Subtypen und Stämme, welche die Erkrankung nicht auslösen, aber eine Immunantwort induzieren. Lebendimpfstoffe werden mithilfe von Impfviren in speziell kontrollierten (SPF, specific pathogen free) Bruteiern hergestellt und zur Abschwächung über mehrere Kulturpassagen seriell selektioniert, bis Stämme mit geringer Pathogenität bei gleichbleibender Immunität erhalten werden (6).
Die in Deutschland zugelassenen Impfstoffe sind immer aktuell unter https://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoffe/influenza-grippe/influenza-node.html abrufbar.

Rekombinanter Impfstoff
Neben Tot- und Lebendimpfstoffen ist in den USA ein gentechnisch (rekombinant) hergestellter Impfstoff gegen Influenza zugelassen, bei dem das Virusantigen HA in Insektenzellen produziert wird. Der Vorteil des Impfstoffs liegt in der verkürzten Produktionszeit und einer geringeren Menge an Fremdprotein, weil passgenaue Influenzasequenzen eingesetzt werden können. Für die Zulassung in Deutschland sind allerdings weitere Studien erforderlich (8).


Empfehlungen der STIKO zu Impf-Zielgruppen

Auch wenn in Europa noch trivalente Impfstoffe zur Verfügung stehen, empfiehlt die Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert-Koch-Instituts (RKI) seit November 2017 ganz generell den Einsatz eines quadrivalenten Impfstoffs („4-fachimpfung“) als kostengünstige Präventionsmaßnahme gegen saisonale Influenza. Darüber hinaus wurde vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) mit der Schutzimpfungsrichtlinie beschlossen, dass die Grippeschutzimpfung ab der Saison 2018/19 mit einem quadrivalenten Impfstoff erfolgen sollte, der somit nun zur Pflichtleistung der gesetzlichen Krankenversicherung zählt (9, 10).

Impfzeitraum und Zielgruppen
Als Impfzeitraum werden von der STIKO die Monate Oktober und November empfohlen. Die Impfung sollte gemäß STIKO bei folgenden Personengruppen durchgeführt werden (1).
(i) allen Personen ≥ 60 Jahre; (ii) allen Personen im Alter > 6 Monate mit Grundleiden wie chronische Erkrankungen der Atemorgane, chronische Herz-Kreislauf-, Leber- oder Nierenerkrankungen, Diabetes mellitus und weitere Stoffwechselerkrankungen, chronische neurologische Erkrankungen, angeborene oder erworbene Immundefizienzen, Immunsuppression sowie HIV-Infektion (Indikationsimpfung), (iii) allen Schwangeren ab dem 2. Trimenon und Schwangeren mit Grundleiden ab dem 1. Trimenon, (iv) allen Bewohnern von Alters- und Pflegeheimen und (v) Personen, die andere, im Haushalt lebende oder von ihnen betreute Personen gefährden können. Die Impfung von Kindern wird derzeit nicht standardmäßig empfohlen, allerdings wurde auf der 95. Sitzung der STIKO im März 2020 über einen Standardgrippeschutz für Kinder beraten (11, 12).

Influenza-Impfquoten
Trotz jährlicher Empfehlungen sind die Influenza-Impfquoten laut Nationaler Lenkungsgruppe Impfen (NAL) in Deutschland noch weit von den von der EU geforderten 75% entfernt (13). Außerdem unterliegen sie starken regionalen Schwankungen zwischen den Bundesländern mit höheren Impfquoten in den neuen Bundesländern. Bei den 60-70-Jährigen waren bisher zwischen 20 und 50% und bei den > 70-Jährigen zwischen 25 und 70% (2014-2018) geimpft. In der Gruppe mit angezeigter Indikationsimpfung aufgrund eines Grundleidens waren dies etwa 20% der 18- bis 50-Jährigen, 20-50% der 60-70-Jährigen und 35-70% der >70-Jährigen (2014-2019). Unter dem Klinikpersonal hatten in der Saison 2018/2019 etwa 52% der Beschäftigten (Ärzte > Pflegepersonal) einen Impfschutz gegen Influenza (14).

Mögliche Nebenwirkungen
Nicht zu verschweigen sind natürlich mögliche Nebenwirkungen der Impfung, wie Rötung an der Einstichstelle, Abgeschlagenheit, Kopf- und Muskelschmerzen und leichtes Fieber, die aber in der Regel nach wenigen Tagen abklingen (1). Ebenfalls nicht zu vergessen ist, dass auch Geimpfte an Influenza erkranken können, sei es aufgrund starker Abweichungen der tatsächlich zirkulierenden Viren von den vorhergesagten oder mangels Antikörperbildung durch das Immunsystem des Geimpften. Kommt es zur Erkrankung eines Geimpften, läuft diese aber in der Regel in abgeschwächter Form ab. Trotz aller Bedenken in Teilen der Bevölkerung rät das RKI zur Impfung, damit möglichst wenig Menschen angesteckt werden und so schon die Ausbreitung der Viren eingedämmt werden kann (1).

 Dr. rer nat. Eva Gottfried

Literatur:

(1)     RKI-Ratgeber - Influenza (Teil 1): Erkrankungen durch saisonale Influenzaviren. Accessed August 2, 2020. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Influenza_saisonal.html
(2)     Francis, M. et al. Back to the Future for Influenza Preimmunity—Looking Back at Influenza Virus History to Infer the Outcome of Future Infections. Viruses. 2019;11(2):122. doi:10.3390/v11020122
(3)     WHO | Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2020 - 2021 northern hemisphere influenza season. WHO. Accessed July 30, 2020. http://www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/2020-21_north/en/
(4)     Wutzler, P. et.al, Zielgruppenspezifische Wahl des Impfstoffs bei Grippeimpfung. Deutsches Ärzteblatt. Published November 22, 2013. https://www.aerzteblatt.de/archiv/149561/Zielgruppenspezifische-Wahl-des-Impfstoffs-bei-Grippeimpfung
(5)     Paul-Ehrlich-Institut - Sicherheitsinformationen - Sicherheitsbewertung von Aluminium in Therapieallergenen. Accessed August 2, 2020. https://www.pei.de/DE/newsroom/veroffentlichungen-arzneimittel/sicherheitsinformationen-human/2014/ablage2014/2014-01-21-sicherheitsbewertung-von-aluminium-in-therapieallergenen.html
(6)     Wagner, R. & Hildt, R.  E. Zusammensetzung und Wirkmechanismen von Adjuvanzien in zugelassenen viralen Impfstoffen. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz. 2019;62(4):462-471.
(7)     Schuster N. Adjuvanzien: Booster für die Impfung. Pharmazeutische Zeitung online. Accessed July 30, 2020. https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-132017/booster-fuer-die-impfung/
(8)     Redaktion Deutsches Ärzteblatt DÄG. Rekombinanter Grippe-Impfstoff erzielt bei älteren Menschen bessere Schutzwirkung. Deutsches Ärzteblatt. Published June 23, 2017. Accessed July 30, 2020. https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/76559/Rekombinanter-Grippe-Impfstoff-erzielt-bei-aelteren-Menschen-bessere-Schutzwirkung
(9)     Robert-Koch-Institut. Epidemiologisches Bulletin 2/2018. Published online 2018:16. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2018/Ausgaben/02_18.pdf?__blob=publicationFile
(10)     Gemeinsamer Bundesausschuss. Schutzimpfungs-Richtlinie, Accessed August 1, 2020. https://www.g-ba.de/richtlinien/60/
(11)     Robert- Koch-Institut. Epidemiologisches Bulletin 34/2019. Published online 2019:52. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2019/Ausgaben/34_19.html
(12)     Müller, C. Kommt eine standardmäßige Grippeimpfung für Kinder? DAZ.online. Published July 13, 2020. Accessed July 31, 2020. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2020/07/13/kommt-eine-standardmaessige-grippeimpfung-fuer-kinder
(13)     Nationale Lenkungsgruppe Impfen (NaLI). Evaluation der Influenza-Impfquoten bei Senioren und weiteren Risikogruppen, Accessed August 2, 2020. https://www.nali-impfen.de/monitoring-daten/impfquoten/evaluation-der-influenza-impfquoten-bei-senioren-und-weiteren-risikogruppen/
(14)     Robert-Koch-Institut. Epidemiologisches Bulletin 44/2019. Published 10,2019, Accessed July 29, 2020. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2019/Ausgaben/44_19.html

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