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01. Oktober 2018
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Behandlung von Fieber unklarer Genese

Die Therapie des FUO ist initial symptomatisch und beinhaltet v.a. fieber- und schmerzsenkende Maßnahmen. Die spezifische Therapie richtet sich nach der zugrunde liegenden Erkrankung, sobald diese identifiziert wurde.

Was sind autoinflammatorische Erkrankungen?

Wiederkehrendes Fieber ohne erkennbare Ursache sollte zur Abklärung eines periodischen Fiebersyndroms führen. Historisch wurden viele der periodischen Fiebersyndrome, die wir heute als „autoinflammatorische“ Erkrankungen (autoinflammatory disease = AID) des Kindes- und Jugendalters kennen der Gruppe der Autoimmunerkrankungen zugeordnet. Aber auch andere Erkrankungen, die mit einer massiven Entzündungsreaktion einhergehen z.B. die systemisch Juvenile idiopathische Arthritis (S-JIA, Morbus Still) werden heute aufgrund neuer pathogenetischer Erkenntnisse (7-9) den AID zugeordnet. Während Autoimmunerkrankungen durch spezifische Reaktionen des adaptiven Immunsystems mit Bildung von Autoantikörpern und/oder autoaggressiven T-Zellen, die entweder direkt am Erkrankungsgeschehen beteiligt sind, oder als Marker für die autoimmunologische Aktivität gelten können, entstehen, finden sich bei AID initial nur ausnahmsweise Hinweise für spezifische Autoimmunreaktionen mit Bildung von Autoantikörpern (10). AID sind Folge von Fehlfunktionen des angeborenen Immunsystems (s. Pathogenese). Viele AID haben monogenetische Ursachen, d.h. ihnen liegen Mutationen eines der Gene zugrunde, die Proteine oder Regulationsfaktoren in proinflammatorischen Signalübertragungswegen des angeborenen Immunsystems kodieren (Tab. 3). Viele AID sind extrem selten und spielen daher in der kinderärztlichen Versorgung nur eine untergeordnete Rolle. Daher sollte der Verdacht auf das Vorliegen einer AID durch spezialisierte Kinderärzte, in aller Regel Kinderrheumatologen und Kinderimmunologen abgeklärt werden. Im Folgenden wird exemplarisch auf zwei AID eingegangen: (i) das familiäre Mittelmeerfieber (FMF), der häufigsten AID mit zunehmender Prävalenz auch in Mitteleuropa und (ii) die Cryopyrin assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) als Prototypen zum Verständnis der Pathogenese und Therapie von AID.


 
Tab. 3: Auswahl autoinflammatorische Syndrome
  CAPS FMF HIDS TRAPS PFAPA PAPA Blau-Syndrom SJIA
  FCAS MWS CINCA (NOMID)              
Vererbungsmodus AD ar ar AD unklar AD AD unklar
Gen NLRP3 MEFV MVK TNFRSF1A   CD2BP1/PSTPIP CARD15/NOD2  
Chromosom 1q44 1q44 1q44 16p13 12q24 12p13 unklar 15q24 16q12 unklar
Protein NALP3 (Cryopyrin) Pyrin Mevalonate kinase TNF-Rezeptor unklar CD2BP1/PSTPIP1 CARD15 unklar
Beginnalter Kindheit Kindheit Neonatal Kindheit, Adoleszenz Kindheit Kindheit, Adoleszenz Kindheit Kindheit Kindheit Kindheit
Fieberschübe häufig variabel häufig häufig variabel häufig selten selten Nur initial
Haut Urtikariaartig Erysipelartig Makulös-papulös Migratorisches Erythem unspezifisch Pyoderma, gangraenousum, Akne Makulös-papulös Makulös-papulös
Muskuloskelettal Arthralgie, Arthritis, Myalgie Arthralgie, Epiphysäre Hyperostosen Monarthritis Arthralgie, Arthritis, Myalgie Myalgie, Monarthritis selten Pyogene sterile Arthritis Granulomatöse Arthritis Arthritis
Abdomen keine Gelegentliche Bauchschmerzen Schmerzattacken, Peritonitis Bauchschmerzen unspezifisch unspezifisch keine keine unspezifisch
Auge Konjunktivitis Konjunktivitis, Uveitis Uveitis, Papillenödem, Neuritis selten selten Konjunktivitis, periorbitale Ödeme selten keine Uveitis, Iidocyclitis keine
Serositis keine Selten Peritonitis, Pleuritis selten Peritonitis keine keine keine Peritonitis, Pleuritis, Perikarditis
Amyloidose selten häufig häufig selten häufig unklar unklar unklar selten
Besonderheiten Trigger: Kälteexposition Senso-neurale
Schwerhörigkeit (70%),
Amyloidose
Chron. aseptische Meningitis,
senso-neurale Schwerhörigkeit,
Hepatospleno-megalie
Amyloidose Lymphadenopathie,
IgD im Schub erhöht,
Mevalonsäure im Urin erhöht
Lymphödem Lymphadenopathie,
Pharyngitis, Aphtöse Stomatitis,
Kopfschmerzen
    Lymphadenopathie,
Hepatospleno-megalie,
MAS, Amyloidose



Pathogenese autoinflammatorischer Erkrankungen

Bei AID entstehen überschießende proinflammatorische Prozesse, die durch Makrophagen, Mastzellen und neutrophile Granulozyten, also Zellen des angeborenen (innate) Immunsystems unterhalten werden und körpereigene Gewebe schädigen können. Die „danger-signal theory“ (11) postuliert eine gegen eigene Gewebe gerichtete Inflammation, bei der exogene molekulare Strukturen (Pathogen associated molecular patterns – PAMPs), oder endogene molekulare Strukturen (Damage associated molecular patterns – DAMPs) das angeborene Immunsystem aktivieren. Modellerkrankung für eine PAMP-getriggerte Erkrankung ist der Morbus Crohn. Eine DAMP-getriggerte Aktivierung findet sich bei vielen AID (z.B. Störung der Regulation des IL-1 Signalweges), aber auch Stoffwechselerkrankungen wie der Gicht (Harnsäure als DAMP) (12). DAMPs und PAMPs binden an sog. „pattern recognition receptors“ (PRRs) zu denen z.B. auch die Toll-like receptors (TLR) gehören. Die Aktivierung über PRRs führt in Makrophagen und neutrophilen Granulozyten zur Formation eines intrazellulären proinflammatorischen Proteinkomplexes des sog. Inflammasoms (NRLP3). Einer der Bestandteil des Inflammasoms ist Pyrin, welches bei FMF-Patienten infolge von Mutationen im MEVF-Gen eine überschießende Pyrin-Inflammasom Interaktion bewirkt. Das NLRP3 Inflammasom wiederrum rekrutiert das Enzym Caspase 1, was zur Aktivierung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-1ß (IL-1ß) führt (13). Bei CAPS betreffen die erkrankungsauslösenden Mutationen Gene, die für Proteinbestandteile des NLRP3 Inflammasoms kodieren und führen zu einer vermehrten Aktivität des Proteinkomplexes. Auch andere der bislang aufgeklärten AID basieren auf Mutationen, die Elemente der IL-1ß Aktivierungskaskade betreffen (14). Viele AID entstehen also aufgrund von Regulationsstörungen, die bei einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu einer vermehrten Freisetzung des hochpotenten Zytokins IL-1ß führen.

Die Erkrankungsaktivität lässt sich bei einigen AID mittels sog. Biomarker, d.h. der Messung von Proteinen, die mit einer Aktivierung von Granulozyten, Monozyten und Makrophagen einhergehen, im Serum bestimmen. Hier haben sich die Kalzium-bindenden „Myeloid-related proteins“ (MRP) 8 (S100A8) und 14 (S100A9) und S100A12 etabliert, die in aktiven Erkrankungsstadien häufig massiv erhöht sind (15,16). Ein weiterer wichtiger Laborparameter ist das Serum-Amyloid A, insbesondere da einige autoinflammatorische Erkrankungen wie z.B. das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) un- oder nicht ausreichend behandelt mit der Entwicklung einer Amyloidose einhergehen können (17).
 

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