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SchwerpunktOktober 2018

01. Oktober 2018
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Fachinformation

Beispiele autoinflammatorischer Erkrankungen

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF):
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) zeichnet sich klinisch durch periodisch auftretende Fieberattacken von 1-3 Tagen Dauer aus. Während der Attacken werden Bauchschmerzen (Peritonitis, > 90%), Pleuritis (40%), Arthralgien bzw. Arthritis (20-70%) und unspezifische Erytheme (15-70%) beobachtet. Nur etwa 50% aller Fälle manifestieren innerhalb der ersten 5 Lebensjahre. Langfristig ist das FMF mit einem hohen Risiko für die Entstehung einer systemischen Amyloidose, mit entsprechenden Organfunktionsstörungen v.a. an Niere, Herz und Darm vergesellschaftet.

Ursache des FMF sind Mutationen im Mediterranean Fever-Gen (MEFV), die sich gehäuft in Ethnien des Mittelmeerraumes (Türken, Juden, Armenier, Araber) finden und autosomal rezessiv vererbt werden. Die in einigen Kulturkreisen noch übliche Verwandtenehe steigert das Transmissionsrisiko. Die Mutationen verursachen eine Überaktivierung des Pyrin-Inflammasoms, was eine unverhältnismäßige proinflammatorische Reaktion auslöst. Viele FMF-Patienten tragen zwei identische pathogene Mutationen (homozygote Merkmalsträger), jedoch ist auch ein kombiniert heterozygoter Mutationsstatus und das Vorliegen einer klinisch manifesten Erkrankung bei nur einer Mutation in Einzelfällen auch ohne Nachweis von Mutationen möglich (18). Das FMF folgt daher keinem klassischen autosomal-rezessiven Erbgang, vielmehr liegt eine Gendosis-Wirkungsbeziehung vor. Der Phänotyp wird darüber hinaus auch von weiteren, bislang nur teilweise verstandenen Einflüssen geprägt. Bestimmte andere autoimmune bzw. -inflammatorische Erkrankungen, wie die Purpura-Shoenlein Hennoch treten bei FMF-Patienten gehäuft auf (19).

Die Diagnose des FMF basiert auf der klinischen Präsentation. Die verfügbaren klinischen Scores zeigten bei Evaluierungsstudien bei pädiatrischen Patienten eine nur mäßige Sensitivität und Spezifität. Laborparameter wie das Serumamyloid A und die S100 Proteine (s. oben) können zur Aktivitätsabschätzung hilfreich sein, sind jedoch nicht als diagnostische Marker verwendbar. Die molekulargenetische Untersuchung kann daher im Verdachtsfall sehr hilfreich sein. Die Therapie besteht in der lebenslangen täglichen Gabe von Colchizin. Sie sollte bei Patienten mit
(i) Homozygotie für eine pathogene Mutation,
(ii) heterozygoter Kombination zweier pathogener Mutationen,
(iii) sowie Nachweis einer Mutation und eindeutigen klinischen Zeichen begonnen werden (18).
Bei Patienten, die trotz korrekter prophylaktischer Colchizintherapie eine hohe Attackenfrequenz beibehalten, oder Colchizin nicht vertragen, bzw. bei trotz Therapie persistierenden Organmanifestationen können zusätzlich IL1-blockierende Biologika (zugelassen in Deutschland Canakinumab) eingesetzt werden (20).

Cryopyrin assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS):
Mutationen im CIAS1-Gen (Cold-induced-autoinflammatory-syndrome-1) führen zu drei verschiedenen Phänotypen einer autosomal-dominant vererbten Erkrankung mit unterschiedlicher Penetranz und Ausprägung:
(i) der familiären Kälteurtikaria (familial cold associated syndrome FCAS (21)),
(ii) dem Muckle-Wells-Syndrom (MWS (22))
(iii) und dem Chronic-infantile-neurological-cutaneous-articular (CINCA (23)) bzw. Neonatal-onset-of-multisystemic-inflammatory-disease (NOMID (24)) Syndrom.
Bei etwa 50% der Patienten handelt es sich um Neumutationen. CIAS1 kodiert das Protein Cryopyrin, einen Modulator der IL-1β Synthese. Es kommt zu einer Enthemmung der IL-1β Synthese und damit zu einer Autoaktivierung des Inflammasoms in Monozyten und Makrophagen, was zu Symptomen einer Inflammation auch ohne exogene Stimuli (25) führt. Beim FCAS kommt es nach Kälteexposition zu Fieberepisoden mit Urtikaria, Arthralgien, Konjunktivitis und Leukozytose. Patienten mit MWS leiden an unregelmäßig auftretenden Fieberschüben, mit urtikariellem Exanthem, Konjunktivitis, Müdigkeit und muskuloskelettalen Schmerzen. Im Verlauf der Erkrankung tritt durch Innenohrbeteiligung eine progressive senso-neuronale Taubheit auf. Außerdem ist die Entwicklung einer sekundären Amyloidose mit entsprechenden Organschäden möglich (26).

Das CINCA/NOMID manifestiert bereits im Neugeborenen- bzw. Säuglingsalter mit einem persistierenden urtikariellen, nicht juckenden Exanthem, hochfieberhaften Episoden, Lymphknotenschwellungen, Splenomegalie und neurologischen Auffälligkeiten (Kopfschmerzen, chronischer aseptischer Meningitis, zerebralen Krampfanfällen, spastischer Diplegie und mentaler Retardierung). Etwa die Hälfte der Kinder hat ein zu geringes Geburtsgewicht (small for gestational age), was auf bereits pränatal bestehende Störungen hinweist. Im Verlauf treten Knochenveränderungen mit prädominanter Lokalisation im Bereich der Knie (inkl. distaler Femur und proximale Tibia) mit z.T. massiven Hyperostosen im Bereich der Epiphysen, metaphysären Dysplasien und einer Osteoporose auf. Betroffen können auch Ellbogen, Hand-, Sprung- und Schultergelenke sein. Zusätzlich kann eine nichtrheumatische Synovialisproliferation mit Arthritis auftreten. Als Folge kommt es durch die Gelenksdestruktion zum Funktionsverlust. Neurologische Komplikationen im Verlauf eines CINCA sind senso-neuronale Taub- und Blindheit (bei Neuritis nervi optici mit Papillenödem) und eine progrediente mentale Retardierung.

Beim FCAS besteht die Therapie im Vermeiden von Kälteexposition und ggf. einer symptomatischen Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR). Ursachenorientiert und erfolgreich behandeln lassen sich Patienten mit CAPS mittels IL-1β Antagonisten (z.B. Canakinumab (Ilaris®) (27) und Anakinra (Kineret®) (28), beide für die Indikation zugelassen. Dies ist in jedem Fall aufgrund der schlechten Prognose bei CINCA-Patienten und aufgrund der drohenden Dauerschäden (Taubheit, Amyloidose) auch bei MWS Patienten indiziert (29). Bei Patienten mit CINCA kann durch eine anti-IL1 Therapie die Progression der Erkrankung durch Reduktion der inflammatorischen Aktivität zumindest verlangsamt bzw. sogar gestoppt werden. Stattgehabte neurologische und skelettale Schäden bilden sich jedoch unter Therapie nicht zurück (30). Beim MWS ist die Situation ähnlich, wobei hier signifikante Besserungen der Innenohrschwerhörigkeit unter anti- IL1 Therapie beobachtet wurden (26). Die Prognose für das CINCA ist ernst und abhängig von der Penetranz des Phänotypen und damit der Schwere der klinischen Symptome. Die Lebenserwartung ist verkürzt, da unbehandelt viele Patienten an den Folgen von Vaskulitis, sekundärer Amyloidose oder Infektionen vorzeitig versterben.

Fazit für die Praxis
  1. Patienten mit Fieber unklarer Genese (FUO) benötigen oft eine umfassende Diagnostik. Dabei richten sich Ausmaß und Geschwindigkeit der Diagnostik v.a. nach dem klinischen Zustand des Patienten.
  2. Wiederholung und Intensivierung von Anamnese und körperlicher Untersuchung bilden die Basis der erweiterten Abklärung.
  3. Eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit ist bei Patienten mit FUO oft der Schlüssel zum Erfolg.
  4. Findet sich bei FUO keine Diagnose, bzw. besteht rekurrierendes Fieber, so sollte auch an das Vorliegen einer autoimmunen bzw. autoinflammatorischen Erkrankung (AID) gedacht werden. Die in Frage kommenden Erkrankungen sind mit Ausnahme des familiären Mittelmeerfiebers sehr selten, sodass unbedingt Kontakt zu Zentren mit Erfahrung in der Diagnostik und Therapie von AID aufgenommen werden sollte.

Zu diesem Schwerpunktartikel ist auch ein CME-Test verfügbar – hier kommen Sie direkt zur Teilnahme.
(verfügbar bis zum 14.10.2019)

 
Prof. Dr. med. Johannes-Peter Haas
Prof. Johannes-Peter Haas
Geschäftsführender ärztlicher Direktor
Kinderklinik Garmisch-Partenkirchen gGmbH
Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie
Zentrum für Schmerztherapie junger Menschen
Sozialpädiatrisches Zentrum
 
Gehfeldstr. 24
82467 Garmisch-Partenkirchen
 
Tel.: 08821 / 701 117
Fax: 08821 / 701 201
E-Mail: haas.johannes-peter(a)rheuma-kinderklinik.de
 

Literatur:

(1) Durack DT, Street AC. Fever of unknown origin--reexamined and redefined. Curr Clin Top Infect Dis 1991;11:35-51.
(2) Ciftci E, Ince E, Dogru U. Pyrexia of unknown origin in children: a review of 102 patients from Turkey. Ann Trop Paediatr 2003;23:259-263.
(3) Cogulu O, Koturoglu G, Kurugol Z et al. Evaluation of 80 children with prolonged fever. Pediatr Int 2003;45(5):564-569.
(4) Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev 2015;36:380-390; quiz 391.
(5) Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric clinics of North America 2017;64:205-230.
(6) Kallinich T. Handlungsempfehlung nach der Leitlinie „Fieber unklarer Genese“. Monatsschr Kinderheilkd 2014;162:644-648.
(7) Hinze CH, Holzinger D, Lainka E et al. Practice and consensus-based strategies in diagnosing and managing systemic juvenile idiopathic arthritis in Germany. Pediatr Rheumatol Online J 2018;16(1):7.
(8) Lainka E, Haas JP, Horneff G et al. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis – New Aspects of Clinical Features, Diagnostic Tools and Treatment Strategies. Ann Paediatr Rheumatol 2013:3-13.
(9) Ombrello MJ, Arthur VL, Remmers EF et al. Genetic architecture distinguishes systemic juvenile idiopathic arthritis from other forms of juvenile idiopathic arthritis: clinical and therapeutic implications. Ann Rheum Dis 2017;76(5):906-913.
(10) Lainka E, Haas JP, Horneff G et al. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis – New Aspects of Clinical Features, Diagnostic Tools and Treatment Strategies. Ann Paediatr Rheum 2013;2:3-13.
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