SchwerpunktFebruar 2021

Individualisierte Tumorvakzine

Etliche Unternehmen, die mit dem SARS-CoV2-Impfstoff deutlich an Bekanntheit gewonnen haben, wie BioNTech, Moderna und CureVac, haben in den letzten Jahren mRNA-basierte Pipelines mit Krebsimmuntherapeutika und prophylaktischen Impfstoffen aufgebaut.
Für die Individualized Neoantigen Specific Immunotherapy (iNeST) von BioNTech werden Mutationen in Blut- oder Gewebeproben der Tumorpatienten analysiert (Mutationsmapping). In diesem sog. Mutanom werden mittels Bioinformatik Neoantigen-Sequenzen vorhergesagt, anhand derer im Labor mRNA-Moleküle durch in-vitro-Transkription hergestellt werden. Hierbei wird im Prinzip das Umschreiben von DNA in mRNA, wie es in der Zelle vorkommt, im Reagenzglas nachgestellt und mRNA zur Applikation im Patienten produziert. Wird die mRNA von den menschlichen Zellen aufgenommen, werden anhand der Sequenzen die codierten Proteine (Neoantigene) gebildet und dem Immunsystem präsentiert, um eine Immunantwort zu induzieren. Zur Optimierung der mRNA-Translation im Patienten enthalten die mRNA-Moleküle auch übliche Strukturelemente wie nicht-translatierte 5’ und 3’ Enden (5‘-Cap und 3‘ UTR) und Poly (A)-Schwanz. Dies ermöglicht, dass nur geringste Mengen mRNA zur Induktion einer spezifischen T-Zell-Antwort ausreichen; BioNTech spricht hier von „Millionstel Gramm mRNA“ (8, 9).  

RNA liegt auch in der natürlichen Zelle als anfälliger Einzelstrang vor und wird schnell durch Enzyme (RNasen) abgebaut. Im zellulären Kontext ist dies auch sinnvoll, weil die Menge und Dauer der RNA-Synthese bestimmt, wie lange und wie viel Protein letztlich gebildet wird. Auf diese Weise sind schnelle Anpassungen der Proteinsynthese an veränderte Bedingungen möglich (1). Um den zu raschen Abbau der Impfstoff- oder Vakzine-mRNA im Körper zu verhindern, ist die mRNA hier in Lipid-Nanopartikel (LNP) u.a. mit Cholesterol und Polyethylenglykol (PEG) verpackt. Diese bilden eine Art schützende Hülle um die RNA und verbessern auch die Aufnahme in die Zellen. Das Verpacken in Nanopartikel ist eine gängige Methode zum Einbringen von Nukleinsäuren in Zellen, für die in Studien bereits die Unschädlichkeit gezeigt ist (1).

mRNA hat weitere Vorteile gegenüber anderen Vakzinierungsansätzen. So verstärkt freie RNA die Immunantwort, sodass keine weiteren Adjuvanzien als Wirkverstärker nötig sind (10), deren Einsatz häufig zu Diskussionen über Nebenwirkungen führt. Freie RNA bindet auf der Oberfläche von Zellen des angeborenen Immunsystems, wie Makrophagen, an Pattern Recognition Rezeptoren (PRRs) und stimuliert diese über Toll-like-Rezeptor (TLR)-abhängige und unabhängige Signalwege. Die PPRs sind Teil der Innate Immunity, deren Komponenten die Ausbildung einer spezifischen T-Zellantwort unterstützen (1, 11).
Allerdings darf die Reaktion nicht überschießen, was durch modifizierte RNA-Bausteine (Nukleotiden) und optimierte Sequenz der eingesetzten Antigene erreicht werden soll. Die Herstellung von ausreichend aber nicht übermäßig stimulatorischer mRNA ist eine der Herausforderungen bei der Vakzineentwicklung. Die geringe Halbwertszeit der mRNA unterstützt aber die Dosisfindung bei der Suche nach sicheren und wirksamen mRNA-Vakzinen (8).  

Erste klinische Studie

In einer ersten klinischen Studie zur iNeST mit 13 Melanom-Patienten war die Rezidiv-Rate signifikant gesenkt und bei den Patienten konnten Vakzin-spezifische T-Zellen nachgewiesen werden; für einzelne Patienten konnte auch gezeigt werden, dass die induzierten T-Zellen die Tumorzellen spezifisch erkannten (12). Die Studie demonstrierte somit, dass dieses Konzept der individualisierten Tumorvakzine prinzipiell umsetzbar ist. Die relativ schnelle Entwicklung und Produktion der Vakzine ohne Einsatz von Bioreaktoren, die Möglichkeit der Variation des Impfantigens und die intrinsische Immunogenität der mRNA sind vorteilhaft. Ziel ist es nun, die Tumorvakzine mit vorhandenen Immuntherapien im Patienten zu kombinieren.

Weltweit wird an etlichen Tumorvakzine-Ansätzen gearbeitet, von denen einige inzwischen Phase 1 erreicht haben, wie bei BioNTech (fortgeschrittenes Melanom, Prostatakarzinom, HPV-16 positives Kopf-Hals-Karzinom, triple-negatives Mammakarzinom, Ovarialkarzinom), CureVac (kutanes Melanom, adenoidzystisches Karzinom, Haut/Kopf/Hals-Plattenepithelkarzinom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) und anderen (6, 7, 13-15).