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Medizin

14. Januar 2021 Filgotinib zeigt schnelles und anhaltendes Wirkansprechen bei einer breiten RA-Patientenpopulation

Seit Kurzem steht der präferenzielle und reversible Januskinase 1 (JAK1)-Inhibitor Filgotinib (Jyseleca®) zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) zur Verfügung. Die gute Wirksamkeit gepaart mit einem vorteilhaften Sicherheitsprofil von Filgotinib unterstreichen die zulassungsrelevanten Phase-III-Studien FINCH 1-3 (1-3). In FINCH 1 setzte die Wirkung von Filgotinib rasch ein – bereits nach 2 Wochen war der JAK-Inhibitor in der Dosierung 200 mg täglich im ACR20/50/70-Ansprechen signifikant effektiver als Placebo (1). In Woche 52 befand sich mehr als jeder zweite Patient unter 200 mg Filgotinib gemäß DAS28(CRP)-Score in Remission (1). Post-hoc-Analysen, die auf der Jahrestagung des American College of Rheumatology (ACR) 2020 präsentiert wurden, zeigen darüber hinaus, dass Filgotinib mit einer rheumatoiden Arthritis assoziierte Schmerzen substanziell lindern kann, ferner bestätigen sie die Langzeitsicherheit des JAK1-Inhibitors (4-6).
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Filgotinib ist ein JAK1-Inhibitor der zweiten Generation, der sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat (MTX)
angewendet werden kann (7). Er ist indiziert zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (7).

Die Zulassung von Filgotinib basiert auf den Studien FINCH 1-3 bei über 3.500 Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA, die ein breites Spektrum repräsentierten – Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX (FINCH 1), Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika (FINCH 2) und MTX-naive Patienten (FINCH 3d). Alle 3 Studien erreichten ihren primären Endpunkt – ein ACR20-Ansprechen (Verbesserung nach den Kriterien des American College of Rheumatology um 20%) – in Woche 12 bzw. 24 (1-3).

Anhaltende gute Wirksamkeit unter Filgotinib

In der FINCH 1 Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder Filgotinib 100 mg bzw. 200 mg einmal täglich, Adalimumab 40 mg einmal wöchentlich oder Placebo jeweils in Kombination mit MTX.1 Bereits nach 2-wöchiger Therapie erreichten signifikant mehr Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen unter Filgotinib 200 mg als unter Placebo (p<0,001 bzw. p<0,01) (1). Die starke Wirksamkeit von Filgotinib hielt bis zum Studienende nach 52 Wochen an. Unter Filgotinib erreichten in Woche 12 außerdem mehr Patienten ein ACR50/70-Ansprechen als unter dem Anti-Tumornekrosefaktor (TNF) Antikörper Adalimumab (1). Überlegen war Filgotinib auch beim Erreichen einer Remission: Einen DAS28(CRP)-Score < 2,6 wiesen zu Studienende 54% der Filgotinib- vs. 46% der Adalimumab-Patienten auf (p<0,05) (1).

In der FINCH 2 Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder Filgotinib 100 mg bzw. 200 mg oder Placebo jeweils in Kombination mit konventionellen DMARDs (2). Dabei zeigte sich u.a., dass das ACR20-Ansprechen in Woche 12 unabhängig von der Anzahl der Biologika-
Vortherapien war. Auch eine Vorbehandlung mit einem Interleukin-6- oder TNF-Inhibitor machte keinen Unterschied (8). Den Einsatz von Filgotinib als Monotherapie stützen die Ergebnisse der Studie FINCH 3 (3).

Klinisch relevante Linderung der RA-assoziierten Schmerzsymptomatik

Ein relevanter Aspekt bei RA ist das Thema Schmerz. So gaben in einer Befragung drei Viertel der RA-Patienten in Europa an, in den vorangegangenen 2 Monaten unter moderaten bis starken Schmerzen gelitten zu haben. Mit dem Ausmaß der Schmerzkontrolle sind die Betroffenen oft unzufrieden, was mit einer geringeren Lebensqualität und häufigeren Komorbiditäten wie z.B. einer Depression einhergeht (9).
Vor diesem Hintergrund wurde in einer Post-hoc-Analyse der Studien FINCH 1-3 der Einfluss von Filgotinib auf Schmerzen bei RA-Patienten untersucht: Unter Filgotinib 100 mg und 200 mg kam es zu einer klinisch relevanten Linderung des Schmerzes bei einem breiten Patientenspektrum – darunter mit konventionellen DMARDs und Biologika vorbehandelte Patienten (4). Die Schmerzreduktion setzte rasch ein und hielt bis Studienende an.
Eine substanzielle Schmerzlinderung (Schmerzreduktion um ≥ 50%) erreichten in FINCH 1 unter Filgotinib bereits in Woche 2 signifikant mehr Patienten als unter Placebo (Filgotinib 200 mg vs. Placebo p<0,001; Filgotinib 100 mg vs. Placebo p<0,05). Auch der Anteil an Patienten, deren Restschmerz-Score im akzeptablen Bereich lag (≤ 40 mm auf der Visuellen Analogskala 0-100 mm), war zu diesem Zeitpunkt unter Filgotinib in beiden Dosierungen schon signifikant größer als unter Placebo (p<0,001) (4). Beide Dosierungen von Filgotinib erreichten in FINCH 1 eine mit Adalimumab vergleichbare Schmerzlinderung. 
Integrierte Analysen bestätigen Sicherheit über bis zu 5,5 Jahre

Auf dem ACR-Kongress 2020 wurde zudem eine integrierte Sicherheitsanalyse von Winthrop et al. präsentiert, die die Daten von bis zu 5,5 Jahren mit Filgotinib behandelten RA-Patienten auswertete. Eingeschlossen waren die placebokontrollierten 12-Wochen-Daten der Studien DARWIN 1 und 2 sowie FINCH 1 und 2 sowie die Langzeitanalysen der Studien DARWIN 1-3 und FINCH 1-4 (5).

Dabei bestätigte sich die gute Verträglichkeit von Filgotinib – es wurde kein einheitlicher dosisabhängiger Effekt auf sicherheitsbezogene Ereignisse identifiziert. Darüber hinaus zeigten sich auch keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu vorangegangenen Untersuchungen: Herpes zoster und venöse Thromboembolien (VTE) wurden unter Filgotinib insgesamt selten berichtet. Die Gesamt-Mortalitätsrate war unter beiden Filgotinib-Dosierungen vergleichbar niedrig und entsprach den Erwartungen für eine RA-Population. Daraus lässt sich schließen, dass Filgotinib ein akzeptables Nutzen-Risiko-Profil bei einer Exposition von bis zu 5,5 Jahren aufweist (5).

Dies steht im Einklang mit einem weiteren auf dem ACR-Kongress 2020 präsentierten Poster, das die kardiovaskuläre Sicherheit des JAK1-Inhibitors darstellte (6). Zusätzlich zu dem von Winthrop evaluierten Datensatz wurden in diese Sicherheitsanalyse auch die 52-Wochen-Daten der aktiv kontrollierten Studienarme von FINCH 1 (Adalimumab) und FINCH 3 (Methotrexat) eingeschlossen. Im Fokus der Analyse standen VTE und schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) (6). Obwohl in den Studien zahlreiche RA-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren eingeschlossen waren, wurden keine Sicherheitssignale bzgl. MACE und VTE unter Filgotinib 100 mg und 200 mg beobachtet. Die Autoren kommen entsprechend zu dem Schluss, dass die Daten das konsistente kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von Filgotinib unterstützen (6).

Quelle: Gilead

Literatur:

(1) Combe B, et al. EULAR 2020; Poster THU0198
(2) Genovese MC, et al. JAMA 2019; 322:315–325
(3) Westhovens R, et al. EULAR 2020; Poster SAT0158
(4) Taylor PC, et al. ACR 2020; Poster 1201
(5) Winthrop K, et al. ACR 2020; Poster 0229
(6) Charles-Schoeman C, et al. ACR 2020; Poster 0239
(7) Fachinformation Jyseleca®, Stand: September 2020
(8) Gottenberg JE, et al. EULAR 2020; Poster THU0204
(9) Taylor P, et al. J Int Med Res 2010; 38:1213–2


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