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Medizin

10. Oktober 2019 SMA, NMOSD und MS: Aktuelle Entwicklungen und potentielle Therapieansätze

Unter einer oralen Therapie mit Risdiplam erreichen Säuglinge mit Spinaler Muskelatrophie (SMA) vom Typ 1 wichtige Meilensteine der kindlichen Entwicklung wie Sitzen ohne Unterstützung (7 von 17 Säuglingen, 41,2%) (1 ,2) und Patienten mit SMA Typ 2 und 3 können ihre motorischen Funktionen verbessern (3). Bei Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) konnte für eine Monotherapie mit Satralizumab eine Verringerung des Schubrisikos um 55% nachgewiesen werden (4). Neue 6-Jahres-Daten für Ocrelizumab (OCREVUS®) zeigen: Eine kontinuierliche Therapie reduzierte das Fortschreiten der Behinderung sowohl bei aktiver schubförmiger MS (RMS) als auch bei früher primär progredienter MS (PPMS) dauerhaft (5, 6).
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Fachinformation
Im Rahmen des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) präsentierten Experten aktuelle Entwicklungen und neue potenzielle Therapieansätze bei den neurodegenerativen Erkrankungen SMA, NMOSD und MS.

SMA – Vielversprechende Behandlungsergebnisse nach 12 Monaten Behandlung mit Risdiplam

Die schwere, seltene neurodegenerative Erkrankung SMA manifestiert sich primär durch den Untergang der Motoneurone und neuromuskuläre Defizite, jedoch können auch zahlreiche Organe, wie Herz, Gefäße und Bauchspeicheldrüse betroffen sein. Die Krankheit wird daher zunehmend systemisch verstanden (7, 8). Der in der klinischen Entwicklung befindliche Spleißmodifikator Risdiplam ermöglicht als kleines Molekül die einfache orale Einnahme und bietet das Potential auf Basis des SMN2 Gens die Bildung von funktionalem SMN Protein im ganzen Körper zu verbessern.

Deutliche Verbesserung der motorischen Funktion

Die Ergebnisse des ersten Teils der 2-teiligen, einarmigen FIREFISH-Studie zur Dosisfindung haben gezeigt, dass Säuglinge mit SMA vom Typ 1 nach 12 Monaten unter Risdiplam wichtige Meilensteine der kindlichen Entwicklung wie Sitzen ohne Unterstützung (7 von 17 Säuglingen, 41,2%) oder Aufrechthalten des Kopfes (9 von 17 Säuglingen, 52,9%) erreichten (1). Im selben Beobachtungszeitraum erzielten 10 von 17 Säuglingen (58,8%) unter Risdiplam einen CHOP-INTENDd-Gesamtwert von 40 Punkten oder mehr (1).Die behandelten Kinder konnten weiterhin selbstständig atmen und schlucken (2). In der 2-teiligen, Placebo-kontrollierten SUNFISH-Studie wird Risdiplam bei einer breiten Patientenpopulation im Alter von  2-25 Jahren mit SMA Typ 2 oder 3 untersucht (3). In Teil 1 der SUNFISH-Studie konnte bei 58% der Patienten, die Risdiplam mindestens ein Jahr lang erhielten (n=43), eine Verbesserung der motorischen Funktion um mindestens 3 Punkte vom Ausgangswert auf der sog. MFM-Skala nachgewiesen werden (3). Unter den 2- bis 11-jährigen Kindern waren dies 71% und 42% unter den 12- bis 25-Jährigen (3). In beiden Studien erwies sich die Behandlung mit Risdiplam als sicher und gut verträglich – bei keinem Patienten musste die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden (2, 3).

NMOSD – Schubrisiko unter Satralizumab in der Monotherapie um 55 % reduziert

Bei NMOSD, einer Gruppe seltener, schwerer Erkrankungen des zentralen Nervensystems, gibt ein neuer Therapieansatz Anlass zur Hoffnung. Der monoklonale Immunglobulin (Ig)G2-Antikörper Satralizumab, welcher in 2 Phase III-Studien untersucht wurde, hemmt die Interleukin-6 (IL-6)-Signalweitergabe (9). Es wird vermutet, dass IL-6 eine Schlüsselfunktion in der Pathophysiologie spielt und entzündlicheProzesse weiter verstärkt, die bei Menschen mit NMOSD auftreten und in der Folge zu Beeinträchtigungen führen. Da die resultierenden Folgeschäden wie z.B. Erblindung irreversibel sind und diese im Einzelfall sehr rasch voranschreiten, ist eine frühzeitige Intervention mit dem Ziel, Schübe zu verhindern, besonders wichtig.

Reduktion des Schubrisikos

Aktuelle Ergebnisse der SAkuraStar-Studie vom 35. Kongress des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) zeigen, dass mithilfe einer Satralizumab-Monotherapie gegenüber Placebo in der gesamten, für NMOSD-Patienten repräsentativen Population eine Reduktion des Schubrisikos um 55% erreicht werden konnte (HR: 0,45, 95%-KI: 0,23-0,89; p=0,0184) (4). In der Subgruppe der AQP4-IgG-seropositiven Patienten (~ 67%) war die Wirkung mit einer Reduktion des Schubrisikos um 74% noch deutlicher ausgeprägt (HR: 0,26, 95%-KI: 0,11-0,63; p=0,0014) (10). Dabei war das Sicherheitsprofil konsistent mit dem der SAkuraSky Studie, in der unter Satralizumab als Add-on Therapie vs. Placebo das Risiko für ein Schubereignis in der Gesamtstudienpopulation signifikant um 62% (66,3% AQP4-IgG positiv, 33,7% negativ; HR: 0,38; 95%-KI: 0,16-0,88; p=0,018) reduziert wurde (11).
Im Behandlungsalltag ist die Unterscheidung von MS und NMOSD von höchster Relevanz, da einige etablierte MS-Therapien (z.B. Beta-Interferone) den NMOSD-Verlauf deutlich verschlechtern können (12). Die Erkrankung wird oft fälschlicherweise als Multiple Sklerose diagnostiziert. Zu der Differenzialdiagnose MS/NMOSD können AQP4-Antikörper-Tests (vor allem in Form zellbasierter Assays) beitragen.

Möglicher Biomarker für Nervenzellschädigung identifiziert

Bei MS kann die Progression der Erkrankung ohne deutliche Schübe oder eine klinisch fortschreitende Behinderung schwer erkennbar sein. Nun wurde ein möglicher Biomarker identifiziert, der eine mit der Progression einhergehende Nervenzellschädigung anzeigen könnte: Neurofilament-Leichtketten (NfL). Neurofilamente sind Bestandteil des Zytoskeletts axonaler Fasern. Der Nachweis von erhöhten NfL-Spiegeln im Blut oder Nervenwasser (Liquor cerebrospinalis) könnte als Biomarker für Neurodegeneration dienen. In der Phase-III-Studie OPERA I bei RMS und der ORATORIO-Studie bei PPMS waren die NfL-Blutspiegel nach der Therapie mit Ocrelizumab signifikant niedriger (12, 13). Da höhere NfL-Spiegel zudem mit einer stärker fortschreitenden Behinderung korrelierten, können Sie sich zur Beurteilung des Therapieeffektes eignen.
Dass eine kontinuierliche Ocrelizumab-Therapie über 6 Jahre oder länger das Risiko für ein Fortschreiten der Behinderung bei Patienten mit RMS und PPMS im Vergleich zu Patienten, die erst nach 2 Jahren von Interferon (IFN) beta-1a s.c. auf Ocrelizumab wechselten, anhaltend reduziert, zeigen aktuelle Langzeitdaten zu Ocrelizumab aus den offenen Verlängerungsphasen (OLE) von OPERA I und OPERA II (5) sowie ORATORIO (6). Der Anteil der RMS- bzw. PPMS-Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression über 24 Wochen (CDP24) lag bei 19% vs. 24% (p<0,05) (5) bzw. 52% vs. 65% (p=0,002) (6). Ergänzend bestätigen aktualisierte Sicherheitsdaten auch nach mehr als 6 Jahren Nachbeobachtung erneut das günstige Nutzen-Risikoprofil des Anti-CD20-Antikörpers Ocrelizumab (14). Bisher wurden mehr als 120.000 MS-Patienten mit Ocrelizumab behandelt.

Quelle: Roche

Literatur:

(1) Baranello G et al. AAN 2019; Scientific Session S25.003.
(2) Servais L et al. AAN 2019; Scientific Session S25.008.
(3) Mercuri E AAN 2019; Scientific Session S25.007.
(4) Traboulsee A et al. ECTRIMS 2019; P603.
(5) Giovanonni G et al. ECTRIMS 2019; P1015.
(6) Wolinsky JS et al. ECTRIMS 2019; Presentation 159.
(7) Lipnick SL et al., PLoS One 2019; 14 (3): e0213680. doi: 10.1371/journal.pone.0213680.
(8) Hamilton G et al., Trends Mol Med 2013; 19 (1): 40-50. doi: 10.1016/j.molmed.2012.11.002.
(9) Slides Roche. Stand Januar 2019.
(10) Bennett et al. ECTRIMS 2019; Oral presentation 141.
(11) Yamamura T EAN 2019; Oral Presentation #O4113.
(12) Jarius S et al., J Neuroinflammation 2016; 13: 280.
(13) Bar-Or et al. ECTRIMS 2019; Platform number 152.
(14) Hauser SL et al. ECTRIMS 2019; P648.


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