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Medizin

MS: Neue Forschungsergebnisse zur Immunpathogenese

MS: Neue Forschungsergebnisse zur Immunpathogenese
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Trotz großer Fortschritte in der Therapie der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) sind die langfristigen Behandlungserfolge noch verbesserungsbedürftig – insbesondere im progredienten Stadium der Erkrankung. Neue Forschungsergebnisse zur Immunpathogenese, die im Rahmen des ECTRIMS 2021, dem 37. Kongress des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, präsentiert wurden, lassen aufhorchen. Eine zunehmende Evidenz stützt die Vorstellung, dass schon in sehr frühen Stadien neurodegenerative Prozesse stattfinden, die im weiteren Verlauf einen Verlust an Hirnvolumen und einen progredienten Verlauf der Erkrankung verursachen.
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Progrediente Phase der MS beginnt bereits früh

In der MS-Forschung zeichnet sich ein Perspektivwechsel ab – weg von der traditionellen Sichtweise einer rein inflammatorisch getriebenen schubförmigen Erkrankung und einer progredienten Phase mit Neurodegeneration, nachlassender Entzündungsaktivität und Zunahme der Behinderung. Neue Erkenntnisse aus Neuroimmunologie und Neuroimaging lassen darauf schließen, so Prof. Dr. Hans Lassmann, Neuroimmunologe aus Wien, dass die progrediente Phase der Erkrankung meistens schon sehr früh im Verlauf beginnt und auch schubunabhängig zu einer kontinuierlichen, subklinisch verlaufenden Behinderungsprogression und einem progredienten Verlust an Hirnvolumen führt (1, 2).

2 unterschiedliche Entzündungsprozesse bei MS

Letztendlich sei die Pathogenese der MS durch bereits initial parallel ablaufende inflammatorische und neurodegenerative Prozesse charakterisiert, so der Experte. Zunächst dominieren peripher getriebene Entzündungsvorgänge im ZNS. Mit zunehmender Krankheitsdauer kommen chronisch-diffuse Entzündungen und neurodegenerative Prozesse hinzu und verursachen die für die sekundär progrediente MS typische Behinderungsakkumulation. Der Übergang in die progrediente MS erfolgt meist langsam und quasi unbemerkt. Neben den für die RRMS typischen akuten fokalen Demyelinisierungsherden können chronisch „schwelende“ Entzündungsprozesse (smoldering inflammation) diffuse chronische Entzündungsherde in der weißen, aber auch in der grauen Substanz verursachen (2).
 
 

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Moderne neurologische Therapien detailliert und holistisch diskutiert

Erschienen am 11.11.2021Die multiple Sklerose (MS) ist eine von Beginn an progrediente Erkrankung, deren Aktivität sich durch klinische Schübe sowie subklinischer Aktivität unterhalb der MRT Apparenzschwelle auszeichnet. Aber immer noch lässt die Krankheit viele Fragen unbeantwortet. Wichtig in der Behandlung ist aber effektiv und langanhaltend das Risiko der Progression zu reduzieren, so Professor Mathias Mäurer, Würzburg auf einem Symposium, anlässlich der 94.DGN-Jahrestagung.

Erschienen am 11.11.2021undefined

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ZNS-intrinsische Entzündung bei MS

Im Unterschied zur schubförmigen Phase laufen die chronisch aktiven Entzündungsprozesse und die degenerativen Mechanismen in der progredienten Phase weitgehend im ZNS kompartimentiert ab, erläuterte Lassmann. Das heißt, sie finden in dem abgegrenzten Raum hinter der Blut-Hirn-Schranke statt, die in dieser Phase wieder ihre Barrierefunktion ausübt. Als Treiber der schwelenden Inflammation und der schleichenden Progression konnten vor allem ZNS-residente Zellen des angeborenen Immunsystems, einschließlich Mikroglia sowie ZNS-residenten CD8+ T-Zellen und CD20+ B-Zellen, identifiziert werden (3). Die kompartimentierten Entzündungsreaktionen führen infolge von weiterer Mikroglia- und Makrophagenaktivierung, Sauerstoffradikalen, mitochondrialer Schädigung, chronischen Energiemangels und Eisenakkumulation zu langsam fortschreitenden axonalen Verlusten und einer schleichenden klinischen Verschlechterung (2, 3). So entsteht eine ZNS-intrinsische Entzündung, die nicht mehr durch periphere Entzündungszellen getrieben wird und schubunabhängig ist. Die Auswirkungen dieser kompartimentierten Inflammation betreffen nicht nur – wie lange angenommen – die weiße Substanz, sondern auch den Kortex (2).

Eisen als Biomarker für die chronisch aktive Entzündung bei MS

Wie können diese chronisch aktiven Entzündungsprozesse im Gehirn von MS-Patienten festgestellt und im Verlauf monitoriert werden? Antworten auf diese wichtigen Fragen gab die Neurologin Dr. Assunta Del-Bianco, Wien. Eine neue MRT-Technik, das Suszeptibilitäts-gewichtete MR-Imaging (SWI), macht sich die Tatsache zunutze, dass die aktivierte Mikroglia in den schwelenden, langsam expandieren Läsionen Eisen akkumuliert. Diese für die progrediente MS charakteristischen Eisenablagerungen können dann als paramagnetischer Ringsaum („Iron rim“) im MRT nachgewiesen und quantifiziert werden (4, 5). Damit ist es erstmals möglich, die Dynamik und die Größe dieser schwelenden Läsionen im Patienten darzustellen. Eisenhaltige Läsionen finden sich im progredienten Stadium häufiger als bei RRMS5, können aber auch schon bei Patienten mit einem klinisch isolierten Syndrom (CIS) (6) und radiologisch isoliertem Syndrom (RIS)7 nachgewiesen werden. „Wenn man im MRT eine solche Eisenrand-Läsion findet, handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine chronisch aktive, langsam expandierende Läsion und nicht um eine inaktive Läsion“, hob die Expertin hervor. Die paramagnetischen Randbereiche können sowohl mit einem 7-Tesla-MRT als auch mit einem 3-Tesla- und sogar mit einem 1,5-Tesla-MRT analysiert werden. In Ergänzung zur strukturellen Bildgebung mittels MRT kann die aktivierte Mikroglia in der funktionellen Bildgebung mittels TSPO*-PET detektiert werden (8).
 
 

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Multiple Sklerose: Zwillingsstudie zeigt Bedeutung epigenetischer Veränderungen

Erschienen am 09.05.2019Trotz intensiver Forschung sind die Ursachen der Multiplen Sklerose (MS) noch nicht vollständig verstanden; angenommen wird ein Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren als Auslöser. Nun haben Forscher des Instituts für Klinische Neuroimmunologie des Klinikums der Universität München und der Universität des Saarlandes im Rahmen der MS TWIN STUDY festgestellt, dass Multiple Sklerose mit epigenetischen Veränderungen einhergeht. Die Wissenschaftler zeigen zudem, dass Medikamente einige dieser Veränderungen beeinflussen.

Erschienen am 09.05.2019undefined

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Eisenrand-Läsionen bei MS: Langsam expandierend und destruktiv

Die paramagnetischen Eisenrand-Läsionen scheinen sich mit der Zeit langsam zu vergrößern; zum Teil fusionieren sie auch mit benachbarten Läsionen (5). Sie sind destruktiver als Läsionen ohne Eisenablagerung und können sich zu ausgeprägten Black Holes entwickeln (5). Patienten mit solchen Läsionen haben höhere Raten an Hirnatrophie, höhere EDSS-Werte und eine schnellere klinische Progression im Vergleich zu Patienten ohne Eisenrand-Läsionen (6, 9). Die Visualisierung und genaue Analyse solcher Läsionen und ihres Eisengehalts könnte in Zukunft neue Möglichkeiten für die Vorhersage der Krankheitsprogression und die Beurteilung des Therapieansprechens bieten, so Del-Bianco.

Proaktives klinisches Assessment bei MS

Das tiefere Verständnis der MS-Pathophysiologie bringt aber auch neue Herausforderungen für das Krankheitsmanagement mit sich, gab Prof. Dr. Robert J. Fox, Cleveland/USA, zu bedenken. Die ersten Anzeichen einer Progression bei einem scheinbar stabilen, schubfreien Patienten zu erkennen, sei für den behandelnden Neurologen eine Herausforderung. Die Tücke der schleichenden, subklinisch verlaufenden Progression bestehe darin, dass sie sich zu Beginn weder in Form von klinischen Schüben oder einer EDSS-Zunahme bemerkbar mache noch als Läsionen im MRT visualisierbar sei. Um erste Anzeichen zu erkennen, plädiert der Experte für ein proaktives Vorgehen. Der Fokus sollte dabei auf den „unsichtbaren“ Symptomen der MS liegen. In einer weltweiten Erhebung bei 1.075 MS-Patienten (vsMS Survey) stellte sich heraus, dass die meisten der Befragten im Verlauf der Erkrankung unspezifische Veränderungen wahrnahmen, wie Fatigue, Konzentrationsstörungen, Abnahme der körperlichen und beruflichen Leistungsfähigkeit, Schwierigkeiten bei der Stressbewältigung oder allgemeine Beeinträchtigungen des emotionalen Wohlbefindens (10).
 
 

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Multiple Sklerose: Vorläufer-Stadien aufgedeckt

Erschienen am 18.12.2019Die Multiple Sklerose (MS) ist die bei Weitem häufigste neurologische Autoimmunerkrankung. Obwohl inzwischen viele „Einzelschritte“ der Krankheitsentstehung aufgeklärt sind, bleiben die krankheitsauslösenden Mechanismen – und somit die „Ursache“ der MS – rätselhaft. Eines der größten Hindernisse für die Ursachenforschung besteht in der Tatsache, dass die MS erst dann diagnostiziert werden kann, wenn die ersten Symptome, wie z.B. Sehstörungen, Gefühlsstörungen oder auch Lähmungen, auftreten. Zu diesem Zeitpunkt sind aber die autoaggressiven Attacken des Immunsystems auf das Gehirn längst in vollem Gange. Dies weiß man, weil in seltenen Fällen MS-typische Veränderungen als stumme Vorboten der MS zufällig in der MRT des Gehirns entdeckt werden.

Erschienen am 18.12.2019undefined

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Großer Bedarf an innovativen Therapien gegen MS

Im klinischen Alltag können laut Fox schon einige einfache, offene Fragen weiterhelfen, um den unsichtbaren Symptomen einer beginnenden Progression auf die Spur zu kommen, wie z.B. „Wie läuft‘s zu Hause?“ oder „Wie läuft es bei der Arbeit?“. Auch gezieltere Fragen bezüglich der Bewältigung von typischen alltagsrelevanten Aufgaben könnten wichtige Hinweise liefern. Wichtig ist vor allem, überhaupt an eine subklinische, schubunabhängige Progression der Erkrankung zu denken, auch – oder gerade – wenn der Patient klinisch stabil zu sein scheint und weder neue Schübe hat noch neue oder vergrößernde Läsionen im MRT aufweist. Vor dem Hintergrund der neuen Erkenntnisse besteht ein großer Bedarf an innovativen Therapien, die sich gegen die kompartimentierten Entzündungsreaktionen im ZNS richten und so die Progression aufhalten können. Hierzu werden aktuell die ZNS-gängigen Wirkprinzipien von BTK-Inhibitoren erforscht. Zu diesen Inhibitoren zählen Tolebrutinib, Evobrutinib und Fenebrutinib. Einige von ihnen können die Blut-Hirn-Schranke passieren und sind nach der Applikation im Liquor nachweisbar. Erste Befunde deuten weiter darauf hin, dass sie bei progredienten Formen der MS eine Therapieoption darstellen könnten.

Quelle: Sanofi

Literatur:

(1) Cree BAC et al. Neurology 2021; 97: 378-388
(2) Lassmann H et al. Front Immunol 2019: 9: 3116
(3) Machado-Santos J et al. Brain 2018; 141: 2066-2082
(4) Wisnieff C et al. Magn Reson Med 2015; 74: 564-570
(5) Dal-Bianco A et al. Brain 2021; 144: 833-847
(6) Blindenbacher N et al. Mult Scler J Exp Transl Clin 2020; 6: 2055217320915480
(7) Suthiphosuwan S et al. JAMA Neurol 2020; 77: 653-655
(8) Kaunzner UW et al. Brain 2019; 142: 133-145
(9) Absinta M et al. JAMA Neurol 2019; 76: 1474-1483
(10) Bass AD et al. Int J MS Care 2020; 22: 158-164


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