Membrantransporter als neue Ziele im Kampf gegen neuronale Erkrankungen
Einige Solute Carrier (SLCs) sind seit Jahrzehnten Angriffspunkte von Medikamenten, zum Beispiel gegen Depression oder Epilepsie. Ein aktueller Review-Artikel von Forschenden des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften beschreibt das therapeutische Potenzial dieser Transportproteine.
Mögliche Anwendungen von SLCs
Sie transportieren Nährstoffe, regulieren Botenstoffe wie Serotonin oder Dopamin und beeinflussen den Energiehaushalt des Gehirns: Spezielle Transportproteine in der Zellmembran, sogenannte Solute Carrier (SLCs), erfüllen viele lebenswichtige Aufgaben. Einige von ihnen sind seit Jahrzehnten Angriffspunkte erfolgreicher Medikamente, etwa gegen Depression oder Epilepsie. Ein aktueller Review im Fachjournal Nature Reviews Drug Discovery unter Leitung von Giulio Superti Furga, Gründungsdirektor der ÖAW-Institute CeMM und Cori, zeigt nun, dass die große Familie von SLC-Transportern noch erheblich mehr therapeutisches Potenzial bergen könnte [1]. Besonders bei Epilepsie, Autismus sowie Alzheimer und Parkinson lassen SLCs auf neue Medikamente und Gentherapien hoffen.
464 SLC-Transporter beim Menschen bekannt
SLCs sind gleichzeitig Türsteher und Lastesel an den Zellmembranen: Sie entscheiden, ob Zucker als Energielieferant, Aminosäuren als Bausteine, Ionen, Vitamine und sogar chemischen Botenstoffe, mit denen Nervenzellen miteinander kommunizieren, in die Zelle gelangen. 464 solcher SLC-Transporter aus 70 Familien sind zur Zeit beim Menschen bekannt, rund um die Uhr befördern sie lebenswichtige Fracht durch die doppelte Fettschicht, die sich um jede Zelle spannt.
Auch im Gehirn und dem gesamten Nervensystem ist dieser molekulare Grenzverkehr entscheidend. Nervenzellen verbrauchen viel Energie und müssen gleichzeitig die Konzentration ihrer Botenstoffe präzise kontrollieren. SLCs sorgen dafür, dass die richtigen Moleküle zur richtigen Zeit am richtigen Ort verfügbar sind. Gerät dieses Transportsystem aus dem Takt, können Stoffwechsel und Kommunikation der Nervenzellen empfindlich gestört werden. Genau das macht SLCs für die Medizin so interessant: Wer den Transport kontrolliert, kann möglicherweise auch krankhafte Prozesse beeinflussen.
Bewährte Ziele für Medikamente
Dass SLCs gute Angriffspunkte für Arzneimittel sein können, ist längst bewiesen. Zu den bekanntesten Beispielen zählen Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Sie blockieren einen SLC-Transporter, der Serotonin normalerweise wieder in die Zellen aufnimmt. Dadurch bleibt der Botenstoff länger zwischen den Nervenzellen verfügbar, wodurch sich Depressionen, Angststörungen und weitere psychiatrische Erkrankungen behandeln lassen.
Auch gegen Epilepsie kommen SLC- Medikamente zum Einsatz. Der Wirkstoff Tiagabin hemmt etwa einen SLC-Transporter für GABA, den wichtigsten hemmenden Botenstoff des Gehirns, und kann so übermäßige neuronale Aktivität dämpfen. Weitere etablierte Wirkstoffe greifen Transporter an, die unter anderem die Speicherung von Dopamin und anderen Botenstoffen steuern. Doch diese erprobten Medikamente zielen nur auf einen sehr kleinen Teil der SLC-Familie ab. Der neue Review erkundet dagegen eine weitaus breitere therapeutische Landschaft, die sich erst allmählich erschließt.
Aktivieren statt blockieren
Bislang blockieren die meisten SLC-Medikamente die Funktionen des Transporters. Doch bei vielen Erkrankungen besteht das gegenteilige Problem: Ein SLC ist zu wenig aktiv, in zu geringer Menge vorhanden oder befindet sich nicht am richtigen Ort in der Zelle. Forschende entwickeln daher zunehmend Wirkstoffe, die SLCs aktivieren oder stabilisieren. Erste Kandidaten befinden sich bereits in klinischer Entwicklung, darunter Wirkstoffe gegen Epilepsie, Störungen im Autismus-Spektrum oder chronische Schmerzen. Sie wirken auf Transporter, die das Gleichgewicht von erregenden und hemmenden Signalen im Gehirn regulieren.
SLCs steuern nicht nur Botenstoffe, sondern auch die Versorgung von Nervenzellen mit Energie sowie den Transport von Glukose, Ionen und Stoffwechselprodukten. Da Störungen des Energiestoffwechsels bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson eine wichtige Rolle spielen, könnten diese Transportwege neue therapeutische Angriffspunkte bieten. Viele dieser Ansätze befinden sich allerdings noch in einem frühen Forschungsstadium.
Bei Erkrankungen, die direkt durch den Ausfall eines SLC-Gens verursacht werden, geht die Forschung inzwischen noch weiter. Gentherapien sollen eine funktionsfähige Kopie des betroffenen Gens bereitstellen und damit den zugrunde liegenden Transportdefekt korrigieren. Erste Ansätze befinden sich bereits in klinischen Studien – unter anderem für SLC6A1-bedingte neurologische Entwicklungsstörungen, das GLUT1-Mangelsyndrom und eine seltene, durch Mutationen im SLC13A5-Gen verursachte Erkrankung.
Eine weitgehend unerschlossene Wirkstoffwelt
Noch steht die SLC-Forschung vor erheblichen Herausforderungen. Viele Transporter sind biologisch nur unvollständig verstanden, und die Entwicklung geeigneter Testsysteme und Wirkstoffe ist technisch anspruchsvoll. Bislang hat deshalb nur ein kleiner Teil dieser großen Proteinfamilie den Weg in die Arzneimittelentwicklung gefunden. Gleichzeitig verbessern Fortschritte in Strukturbiologie, Kryo-Elektronenmikroskopie, computergestützter Wirkstoffentwicklung und Screening-Technologien die Möglichkeiten, auch bislang schwer zugängliche Transporter gezielt zu beeinflussen.
Statt ausschließlich einzelne Botenstoffe oder Rezeptoren zu beeinflussen, könnten künftige Therapien gezielt jene molekularen Transportwege korrigieren, die den Stoffwechsel und das chemische Gleichgewicht von Nervenzellen bestimmen. Ob daraus tatsächlich neue Therapien gegen Epilepsie, Autismus, Alzheimer oder Parkinson entstehen, müssen klinische Studien erst zeigen. Die ersten Kandidaten haben diesen Weg jedoch bereits begonnen.
Quelle:CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften
Literatur:
- (1)
Law, Y.K. et al. (2016) Solute carrier membrane transporters: emerging targets in CNS disorders, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: 10.1038/s41573-026-01513-4.