Präzisere Mukoviszidose-Diagnosen durch Gensequenzierung
Der Standard-Gentest auf Mukoviszidose umfasst nur die häufigsten CFTR-Varianten, die die Erkrankung verursachen. Für einige Menschen mit CF liegt keine eindeutige genetische Bestätigung der Diagnose vor. Das liegt vor allem daran, dass zwar eine genetische Untersuchung durchgeführt wurde, aber die gefundenen CFTR-Varianten unbekannt sind und nicht geklärt ist, ob diese eine CF-Erkrankung verursachen oder nicht. Die Arbeitsgruppe um Simone Ahting (Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Leipzig) erforschte mit Hilfe von Gensequenzierungsmethoden seltene CFTR-Varianten, um Betroffenen mit unklarer Diagnose Gewissheit und damit Zugang zu passenden Therapien zu geben. Nun liegen die Ergebnisse vor.
Unklare CFTR-Varianten bei Mukoviszidose
Welche Art von medikamentöser Therapie für einen Menschen mit Mukoviszidose in Frage kommt, ist wesentlich vom individuellen Gendefekt auf dem CFTR-Gen abhängig. Die Voraussetzung u.a. für die Anwendung der wirksamen CFTR-Modulatortherapien ist daher, dass die Genvarianten der Patient:innen bekannt sind und auch geklärt ist, ob sie CF verursachen oder nicht – das ist zwar bei der Mehrheit der Betroffenen hierzulande inzwischen der Fall, aber nicht bei allen.
In der Regel wird bei Mukoviszidose ein Gentest durchgeführt, der allerdings zunächst nur die häufigsten CFTR-Varianten umfasst. Bei unklarem Befund kann anschließend das gesamte Gen sequenziert werden, um auch seltenere Veränderungen sichtbar zu machen.
Neue Mukoviszidose-verursachende Genvarianten entdeckt
Die Arbeitsgruppe um Ahting hat in Vorarbeiten bei Betroffenen ohne genetisch eindeutigen Befund nach dem Gentest Gensequenzierungen durchgeführt (Next Generation Sequencing, NGS), was in rund 70% der Fälle zur Identifikation von zwei CF-verursachenden CFTR-Varianten und zur Stellung der Diagnose Mukoviszidose geführt hat. Durch diese Arbeiten wurde aber auch festgestellt, dass bei manchen Menschen mit Mukoviszidose Varianten vorkommen, bei denen bisher noch nicht bekannt ist, ob sie CF verursachen.
Im vom Mukoviszidose e.V. geförderten Projekt untersuchte die Arbeitsgruppe nun über eine mRNA-Sequenzierung, ob die vorliegende CFTR-Variante überhaupt abgelesen und eine mRNA-Kopie erstellt wird – was eine Voraussetzung für die Herstellung des CFTR-Proteins ist. Wird keine mRNA-Kopie erstellt, wird auch kein CFTR-Protein gebildet, der CFTR-Kanal fehlt demnach in der Zelle. Eine Mukoviszidose liegt vor, wenn beide Gene eine CF-verursachende Mutation tragen.
Die Arbeitsgruppe konnte nun erstmals an Patient:innen zeigen, ob eine bestimmte genetische Veränderung zu einer fehlerhaften CFTR-mRNA führt. In den meisten Fällen bestätigte sich, dass unklare Varianten tatsächlich eine gestörte Verarbeitung des CFTR-Gens verursachen und somit krankheitsrelevant sind.
Präzisere Mukoviszidose-Diagnose möglich
„Unsere Ergebnisse sind vor allem für diejenigen CF-Patienten relevant, bei denen die Genetik bisher ungeklärt bleibt. Für diese Gruppe haben wir bewiesen, dass es sich lohnt, genauer hinzuschauen. In dem Projekt konnten wir für einige Menschen mit Mukoviszidose die genetische Diagnose klären, die vorher mit den Standard-Diagnoseverfahren der Genetik durchgerutscht sind“, beschreibt Simone Ahting den konkreten Nutzen des Projektes für Menschen mit CF.
In einigen Fällen zeigte die Untersuchung jedoch auch, dass keine Funktionsstörung vorliegt. Das bedeutet, dass Betroffene nicht unnötig als krank eingestuft werden oder Therapien erhalten, die ihnen nicht helfen würden. Damit liefert die Methode wichtige Zusatzinformationen, die mit herkömmlichen genetischen Tests nicht sichtbar wären.
CFTR-mRNA-Analyse könnte Bestandteil der Diagnostik werden
Durch die Analyse der mRNA können künftig möglicherweise mehr Patient:innen von wirksamen Modulatortherapien profitieren, während gleichzeitig Fehldiagnosen vermieden werden. Als nächste Schritte will die Arbeitsgruppe die Methode weiter verfeinern, standardisieren und in größeren Patientengruppen testen. Langfristig soll diese CFTR-mRNA-Analyse ein regulärer Bestandteil der CF-Diagnostik werden.
Quelle:Mukoviszidose Institut – gemeinnützige Gesellschaft für Forschung und Therapieentwicklung mbH