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01. Juli 2017
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Amyotrophe Lateralsklerose, ein vielschichtiges neurodegeneratives Syndrom

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist durch einen progredienten Verlust von Motoneuronen sowohl im Gehirn als auch im Rückenmark gekennzeichnet. Die kausale Ursache der Erkrankung bleibt in den meisten Fällen neben wenigen genetisch determinierten Formen häufig unklar. Das Verständnis der Erkrankung hat sich durch ein zunehmenderes Verständnis der Pathophysiologie und Pathobiologie der Erkrankung in den letzten Jahren gewandelt, sodass aktuell nicht mehr von einer rein neuromuskulären Erkrankung, sondern vielmehr von einem neurodegenerativem Syndrom mit zahlreichen Überlappungsfeldern z. B. zur frontotemporalen Demenz (FTD) angenommen werden muss.
Zahlreiche Suszeptibilitätsgene sowie pathophysiologische Mechanismen tragen zu den verschiedenen Formen der Erkrankung bei, die die Möglichkeit effektiver Therapien die auf einzelne Prozesse abzielen, erschweren. Traditionell teilt sich die ALS in die deutlich häufigere sporadische Form (90%) sowie familiäre Formen (10%) auf. In den letzten Jahren konnten mehr als 30 verschiedene Gene mit ALS-Varianten in Verbindung gebracht werden, denen sich teilweise einzelne klinische distinkte Phänotypen zuordnen lassen.

Das nicht selten gemeinsame Auftreten einer ALS-Erkrankung mit einer frontotemporalen Demenz hat zum Begriff des ALS-FTD-Komplexes geführt sowie zu der Frage, ob es sich bei dem ALS-FTD-Komplex um eine eigene Krankheitsentität oder eine phänotypische Variante der ALS-Erkrankung handelt. Analysen lassen dabei vermuten, dass ca. 50% der an ALS erkrankten Patienten eine frontotemporale Dysfunktion zeigen, wobei ca. 10 bis 15% an einer begleitenden manifesten frontotemporalen Demenz vom Verhaltenstyp leiden.

Die Gemeinsamkeiten der Erkrankung zeigen sich nicht nur im klinischen Zusammenhang, sondern auch in einer zugrundeliegenden Pathophysiologie. So stehen bei beiden Erkrankungen Protein-Aggregate mit dem TAR-DNA-bindenden Protein (TDP43) im Vordergrund. Auch die Entdeckung bestimmter genetischer ALS-Formen wie der C9orf72-Mutation bei FTD- und ALS-Patienten deuten auf diese Gemeinsamkeit hin. Daher ist anzunehmen, dass es sich um Manifestationen innerhalb eines kontinuierlichen Spektrums und weniger um eigenständige Erkrankungen handelt.

Die Prävalenz der ALS wird in Europa mit 2,6 bis 3 Erkrankten pro 100.000 angegeben. Das Risiko, an einer ALS zu erkranken, liegt je nach Geschlecht zwischen 1:350 bis 1:400. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt bei den sporadischen Formen 65 Jahre, bei den genetischen Formen kann dies sich jedoch durchaus früher, selten sogar in juvenilem Alter manifest werden. In populationsbasierten Studien zeigen sich darüber hinaus lokale Unterschiede von Prävalenz und Inzidenz sowie individuellen Risikofaktoren, sodass bei der ALS-Erkrankung keine rein genetische Determinierung, als vielmehr Umwelteinflüsse als zusätzlichen Risikofaktor anzunehmen sind.

Klinik

Die Kernsymptomatik der ALS ist durch zunehmende, innerhalb von Wochen und Monaten zunehmende atrophe Paresen gekennzeichnet. Dabei kann jede willkürlich innervierte Muskulatur betroffen sein. Typisch für die Erkrankung ist ein asymmetrischer, distal betonter Beginn mit langsamer Ausbreitung zunächst nach proximal und dann einer weiteren Ausbreitung auf die seitengleiche Extremität von proximal nach distal folgend, bevor dann die kontralaterale Körperhälfte in ähnlicher Weise betroffen sein kann. Häufig finden sich zunächst ausgeprägte Atrophien, bevor Paresen einsetzen.

Hier zeigt sich ein wesentlicher Unterschied zur multifokalen motorischen Neuropathie (MMN), die eine wichtige Differentialdiagnose zur ALS darstellt: Bei der MMN zeigen sich zunächst ausgeprägte Paresen mit anfänglich sehr gering ausgeprägten Atrophien. Im Verlauf können jedoch beide Erkrankungen klinisch schwer voneinander unterscheidbar werden. Parallel zu den begleitenden atrophen Paresen, die als Ausdruck eines Untergangs von Vorderhornneuronen häufig mit begleitenden ausgeprägten Faszikulationen einhergehen, zeigt sich der Untergang des 1. Motoneurons in Form einer zunehmenden Spastik, wobei diese nicht unbedingt auf die im Vordergrund stehenden Extremitäten begrenzt sein muss. Bei dieser klassischen ALS-Verlaufsform (Beteiligung des 1. und 2. Motoneurons) zeigt sich in einem Drittel der Fälle zusätzlich eine Bulbärparalyse mit begleitender Dysphagie, Dysarthrie, Zungenfaszikulationen sowie einer Tonuserhöhung innerhalb der Zunge. Bei etwa 10% der Patienten zeigen sich zunächst lediglich isolierte Zeichen einer Degeneration des 1. Motoneurons (primäre Lateralsklerose) oder isoliert des 2. Motoneurons (progressive Muskelatrophie). Bei längerer Erkrankungsdauer zeigt sich jedoch häufig doch ein Übergang in die klassische ALS-Variante. Bei etwa 5% der Patienten zeigt sich lediglich eine isolierte Bulbär- oder Pseudobulbärparalyse. Im Verlauf treten gehäuft pathologisches Lachen oder Weinen, depressive oder Angst-Symptome auf. Andere kortikale Defizite oder autonome Störungen sollten zu einer Reevaluation der Diagnose Anlass geben.

Diagnostik

Die diagnostischen El-Escorial-Kriterien gelten im engeren Sinne vornehmlich für eine wissenschaftlich geprägte Diagnosestellung und erfassen daher naturgemäß nicht jede ALS-Verlaufsvariante. Für eine definitive ALS werden in drei Körperregionen (bulbär, zervikal, thorakal, lumbal) klinische Zeichen einer Schädigung des 1. und 2. Motoneurons gefordert. Zu Beginn der Erkrankung ist es nicht selten, dass dieser Nachweis nur in einer oder zwei klinisch betroffenen Region geführt werden kann. Um die Diagnosestellung nicht zu verzögern, haben die sogenannten Awaji-Kriterien von 2012 Eingang in die klinische Praxis gefunden. Die grundsätzlichen Aussagen der 1990 entwickelten El-Escorial-Kriterien wurden dabei übernommen.

 
Nach den El Escorial criteria müssen für die Diagnose ALS folgende Kriterien erfüllt sein:
 
  • Bei der klinischen Untersuchung Anzeichen für eine Degeneration der unteren Motoneuronen (Hirnstamm, Rückenmark)
  • Bei der klinischen Untersuchung Anzeichen für eine Degeneration der oberen Motoneuronen (Gehirn)
  • Progressive Ausbreitung innerhalb einer Region oder in andere Regionen, und
  • Keine andere Erklärung für diese beobachteten klinischen und elektrophysiologischen Veränderungen


Denervierungszeichen im Elektromyogramm werden jedoch gleichwertig zu klinischen Zeichen bewertet. In Muskeln mit neurogenen EMG-Veränderungen werden Faszikulationspotentiale im ALS-Kontext als Zeichen aktiver Denervierung gewertet, ebenso wie andere Formen pathologischer Spontanaktivität.

Der technische Nachweis einer Funktionsstörung der Pyramidenbahn ist dabei ungleich schwieriger. Unterstützt werden kann der Verdacht durch die Verwendung der transkraniellen Magnetstimulation. Gelegentlich werden MR-tomographisch Zeichen der Waller´schen Degeneration entlang der Pyramidenbahn, typischerweise in symmetrischer Ausprägung in FLAIR-Sequenzen detektiert.

Neben der Erfüllung der klinisch, ggf. technisch gestützten Untersuchungszeichen erfordert die Diagnosestellung einer Motoneuron-Erkrankung im Wesentlichen den Ausschluss anderer Erkrankungen, sog. ALS-Mimics. Dazu gehört neben der bereits erwähnten MMN mit Nachweis von proximalen Leitungsblöcken zervikale Spinalkanalstenosen, sowie z.B. andere nicht primär neurogene Erkrankungen wie Einschlusskörper-Myositis.

Daher sollte das diagnostische Work-up neben der ausgiebigen klinischen Untersuchung und der elektrophysiologischen Diagnostik darüber hinaus ein MRT des Schädels sowie der HWS beinhalten. Die Entität eines paraneoplastischen Motoneuron-Syndroms ist weiterhin fraglich, bei jedoch deutlichem Gewichtsverlust sollte eine Tumorsuche erfolgen. Bei ggf. fremdanamnestisch berichteten Symptomen sollte darüber hinaus eine ausgiebige neuropsychologische Evaluation zur Feststellung einer parallel bestehenden FTD erfolgen. Eine Liquordiagnostik ist ebenfalls obligat, hier werden künftig neue Biomarker wie z.B. das sog. Neurofilament insbesondere bei präsymptomatischen Genträgern bei familiären ALS-Formen Einzug in die Routine erhalten.
 
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