Hämophilie – Prophylaxemanagement verbessert Lebensqualität

Dr. rer. nat. med. habil. Eva Gottfried

07.07.2025

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Hämophilie A (HA) und B (HB) sind aufgrund verringerter Gerinnungsfaktoraktivität mit abnormalen Blutungen assoziiert. Der Mutationstyp bestimmt die Restaktivität und Schwere der Erkrankung. Eine gute Diagnostik ist entscheidend für Therapie- und Prophylaxemanagement, deren Möglichkeiten individuelle Bedürfnisse zunehmend besser abdecken.

Hämophilie A und Hämophilie B sind angeborene X-chromosomal vererbte Blutungsstörungen, die durch einen Mangel an den Gerinnungsfaktoren VIII (Hämophilie A) und IX (Hämophilie B) aufgrund von Mutationen in den entsprechenden Genen F8 und F9 bedingt sind [1]. Etwa 1 von 5.000 Männern ist von HA und etwa 1 von 25.000-30.000 Männern von HB betroffen, wobei die Erkrankungsschwere von der Restaktivität der Gerinnungsfaktoren bestimmt wird. Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung gelten Frauen als asymptomatische Carrier, können aber doch von abnormalen Blutungen betroffen sein [1, 2].

Die Lebenserwartung bei unbehandelter Hämophilie lag noch Mitte des vorigen Jahrhunderts bei unter 20 Jahren. Dank vielfältiger Behandlungs- und vor allem Prophylaxemöglichkeiten wird inzwischen mit einer nahezu normalen Lebensdauer gerechnet [1, 3].

Besondere Aufmerksamkeit bekommen derzeit zwei neue Antikörper für die Routineprophylaxe: Die Antikörper Marstacimab und Concizumab adressieren den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) und verfolgen damit ein neues Wirkprinzip [1, 4-6]. Die seit Kurzem auch in der EU zugelassenen Substanzen können die Hämostase verbessern und als Fertigpen die Prophylaxe erleichtern [1].

Schweregrade von mild, mittelschwer bis schwer

Die Blutungsneigung variiert zwischen den einzelnen HA-Patient:innen, sodass ein hohes Maß an klinischer Wachsamkeit entscheidend für eine schnelle Diagnose ist. Die Variabilität wird von mehreren Faktoren beeinflusst, wie Mutationsart, Vererbung anderer Blutungsstörungen, eine der Blutungsneigung entgegenwirkende thrombophile Aktivität, aber auch Unterschiede in der körperlichen Aktivität, dem Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und -hemmenden Zytokinen u.a. [1].

Die Erkrankungsschwere wird in mild, mittelschwer und schwer eingeteilt, ist bei angeborener HA und HB genetisch determiniert und bestimmt deren Symptome und Zeitraum bei Erstdiagnose. Bestimmend ist die verbleibende Plasmaaktivität des betroffenen Gerinnungsfaktors, die routinemäßig mit Aktivitätstests gemessen wird (1 IE = Aktivität in 1 ml gepooltem Plasma; normale Aktivität bei 50% -150% [1]:

• milde Hämophilie: Restaktivität 6-40%, >0,05-0,4 IU/mL

• mittelschwere Hämophilie: Restaktivität 1-5%, 0,01-0,05 IU/mL

• schwere Hämophilie: Restaktivität unter <1%, <0,01 IU/mL

Bei milder Hämophilie kommt es hauptsächlich im Zusammenhang mit Traumata und Operationen zu Blutungen. Die Erkrankung wird bei vorhandener Familienanamnese oft in früher Kindheit erkannt; andernfalls erst im Erwachsenenalter nach unerklärlichen Blutungen. Genetisch zeigen sich Missense-Mutationen.

Bei mittelschwerer Hämophilie treten neben Blutungen nach größeren Traumata und Operationen gelegentliche auch spontane Blutungen auf. Auch hier zeigen sich genetisch Missense-Mutationen.

Bei schwerer Hämophilie leiden die Patient:innen unter häufigen spontanen Blutungen, insbesondere in Gelenke und Muskeln, sowie anhaltenden Blutungen nach kleineren und größeren Traumata und Operationen. Die Symptomatik führt häufig schon in den ersten zwei Lebensjahren zur Diagnose. Genetisch finden sich Gendeletionen, Nullmutationen und Genrearrangements, einschließlich Intron 22 bei schwerer Hämophilie A. Bei bekannter Familienanamnese wird die Diagnose oft bereits bei Geburt gestellt [1, 3].

Behandlung – vielfältige Wirkmechanismen

Die von Hämophilie-Behandlungszentren angebotene multiprofessionelle Betreuung hat die Sterblichkeit aufgrund von Blutungskomplikationen bereits vor Einführung der Prophylaxebehandlung deutlich reduziert [1, 3]. Die früher begrenzte Versorgung mit den aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktoren wurde im letzten Jahrzehnt durch eine ganze Reihe anderer Behandlungsmöglichkeiten ergänzt. Diese lassen sich nach ihrem Wirkmechanismus einteilen. So dient die Faktor-Substitutionstherapien zum Ersatz fehlender Gerinnungsfaktoren, Non-Faktor-Therapien können die Thrombinbildung steigern, Gentherapien mit adenoviralen Vektorsystemen zielen darauf ab, die körpereigene Synthese des fehlenden Faktors wiederherzustellen, und Zusatztherapien können das situationsbedingte Risiko u.a. bei Operation verringern [1, 4].

Als Standardtherapie gilt seit längerem die Faktor-Substitutionstherapie von FVIII (HA) bzw. FIX (HB), sei es als on-Demand/Bedarfsbehandlung oder Prophylaxe/Dauertherapie. Nachdem direkt aus dem Blut gewonnene Gerinnungsfaktoren aufgrund einer Halbwertszeit von wenigen Minuten sehr instabil sind, werden heute in der Regel rekombinante Faktoren eingesetzt. Dabei liegen die Halbwertszeiten von unmodifiziertem rekombinantem FVIII bei 8-12 h, bzw. für FIX bei 18-24 h, was eine häufige intravenöse (i.v.) Gabe erforderlich macht [1]. Faktoren mit verlängerter Halbwertszeit werden durch Kopplung bzw. Fusion mit anderen Proteinen wie Albumin oder der Fc-Region von Immunglobulin generiert [1, 4]. Die Modifikation durch PEGylierung steigert das hydrodynamische Volumen und damit die Molekülgröße, was wiederum die renale Filtration, Rezeptorbindung und Clearance verringert und eine wöchentliche Gabe ermöglicht [1, 4].

Vielfältige Non-Faktor-Therapien

Die zweite große Gruppe von Behandlungsformen umfasst FVIIIa-Mimetics, Bypass-Agents und Inhibitoren physiologischer Antikoagulanzien [1, 4].

Zu den FVIIIa-Mimetics zählt der humanisierte, bispezifische Antikörper Emicizumab, der die Gerinnungsfaktoren IXa und X bindet, so die Funktion von FVIII in der Gerinnung übernimmt und das Signal zur Bildung von Thrombin gibt. Er ist als Prophylaxe für Patient:innen mit Hämophilie A mit und ohne Hemmkörper zugelassen. Zu beachten ist, dass unter Emicizumab Gerinnungstests mit Messung der Zeit bis zur Gerinnselbildung nicht aussagekräftig sind, weil der Antikörper die Gerinnselbildung direkt beeinflusst [1].

Ein weiterer mimetischer bispezifischer Antikörper (Mim8), der mit aktiviertem FIX und FX auf der Thrombozytenmembran interagiert, wird bereits in einer Phase-III-Studie getestet; Zielgruppe sind hier HA-Patient:innen ohne Hemmkörper [1, 4].

Als Bypass Agents stehen u.a. aktivierter rekombinanter Faktor VII und Konzentrate aktivierter Prothrombinkomplexe zur Verfügung [1, 4].

Zu Inhibitoren der physiologischen Antikoagulanzien zählen Substanzen zum Antithrombin-Knockdown (Fitusiran), Inhibitoren von aktiviertem Protein C-Inhibitoren (u.a. Serpin PC, SR604) und monoklonale Antikörper gegen Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) wie Marsticimab und Concizumab, letztere mit EU-Zulassung in 2024 und 2025 [1, 4].

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Routineprophylaxe für die Gelenkgesundheit

Auch bei guter Compliance bei i.v.-Substitutionstherapie mit Faktor-Talspiegel von mindestens 3-5% leiden manche Patient:innen unter hoher Blutungsrate, Einschränkung der Lebensqualität und Gelenkschäden, die bei allen Schweregraden als häufigste klinische Manifestation der HA gelten [3]. Besonders problematisch sind Blutungen an gewichtstragenden Gelenken, die mit Schwellungen, Entzündungen und Schmerzen verbunden sind und langsam zur hämophilen Arthropathie führen können [3]. Diese wird durch eine Reihe von Umständen noch gefördert, darunter genetische Suszeptibilität, Vaskularisierung der Synovialmembran und lokale Hämostaseregulatoren, darüber hinaus Lebensstil, Body Mass Index (BMI) und mechanische Belastung bei gewichtsbelasteten Gelenken [3].

Die Faktor-Substitutionstherapie galt lange als Standard zur reaktiven Bedarfsbehandlung nach Blutung oder bei unmittelbarer Gefahr von Blutungen [1]. Angesichts der Gefahr langfristiger Gelenkschäden, nicht nur bei Patienten mit schwerer, sondern auch mit mäßiger und milder Erkrankung, ist inzwischen die Prophylaxe als Standard aufgerückt [1, 4]. Dies hat nicht nur zur Normalisierung der Lebenserwartung geführt, sondern auch Gelenkschäden und Morbidität der Patient:innen verringert [1]. Die Prophylaxe kann beispielsweise mit Faktor-Ersatztherapien, Non-Faktor-Nicht-Ersatztherapien und Gentherapie erreicht werden [1, 4]. Inzwischen gibt es Hinweise, dass Emicizumab einen gewissen Schutz bietet, wobei Langzeitstudien noch ausstehen [3]. Auch die Zulassung der zwei Antikörper Marstacimab (2024) und Concizumab (2025) lässt auf Verbesserung der Situation hoffen [1, 5, 6].

Anti-TFPI-Antikörper

Der Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) unterdrückt den Initiationsweg der Gerinnung, indem er Gewebefaktor-VIIa-Komplexe und FXa hemmt (Abb. 1). Anders herum kann folglich die Hemmung von TFPI die Bildung von Thrombin und damit die Gerinnung verbessern [1]. Die zwei monoklonalen Antikörper Marstacimab und Concizumab (im Fertigpen mit Fixdosis zur subkutanen Injektion verfügbar) hemmen genau diese gerinnungshemmende Funktion von TFPI, steigern so das Vorliegen von freiem FXa und fördern den extrinsischen Gerinnungsweg. Dies vermag wiederum den bei HA und HB verminderten intrinsischen Weg auszugleichen [1, 8].

Als Zulassungsstudie für Marstacimab fungierte die einarmige, offene Phase-III-Studie BASIS, in der die Blutungen in der Behandlungsphase von 12 Monaten signifikant (35,2% gegenüber Routineprophylaxe) gesenkt wurden [5, 8]. Die Prophylaxe mit Concizumab konnte im Rahmen der vierarmigen Zulassungsstudie EXPLORER 7 die jährliche Gesamtblutungsrate (ABR) signifikant von 11,8 (Kontrolle) auf 1,7 senken; bei 64% der Patienten kam es in den ersten 24 Studienwochen zu gar keinem Blutungsereignis [6, 8].

Desmopressin und Fibrin glue als Zusatztherapie

Als Zusatztherapie dient Substanzen, die das Management spontaner Blutungen verbessern; ihr Einsatz kann auch bei Carrier-Frauen hilfreich sein. Dabei wird Desmopressin (DDAVP) als synthetisches Analog für Vasopressin eingesetzt und ahmt die homöstatische Gefäßantwort auf Verletzung als Stress-Surrogat nach [2]. DDAVP bindet an Vasopressin-Rezeptor-2, steigert den von-Willebrand Faktor (VWF), FVIII und Tissue-Plasminogenaktivator (t-PA) im Plasma, bewirkt Vasodilatation und erhöht die gerinnungsfördernde Aktivität der Blutplättchen [2]. Die bisher wenig bekannten Mechanismen beim Auftreten abnormaler Blutungen bei Carrier-Frauen werden ebenfalls mit DDAVP untersucht [2].

Als weitere Zusatztherapien stehen Antifibrinolytika und Fibrin glue/Fibrin sealant zur Verfügung, auch um den intraoperativen Bedarf an Koagulationsfaktoren bei Hämophilie-Patient:innen zu verringern [1, 9].

Diagnostik

Nach einem klinischen Verdacht umfasst die erste Untersuchung typischerweise einen Gerinnungstest, einschließlich aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) als Surrogatmarker für Faktormangel sowie die Prothrombinzeit (PTZ, PZ, PT) als globalen Gerinnungstest [1, 7]. Nachfolgende spezifische Faktoraktivitätstests sichern die Diagnose, die durch eine genotypische Analyse weiter unterstützt wird [1]. Klinisch sind HA und HB ohne Unterschied [1].

HA und HB sind monogene Erkrankungen, die durch pathogene Varianten im F8- bzw. F9-Gen auf Xq28 bzw. Xq27 des X-Chromosoms hervorgerufen werden, die sehr variabel als Punktmutationen, Deletionen, Insertionen und Rearrangements/Inversionen auftreten [10]. Die Identifizierung der Erkrankungsursache ist bei 97% der Patient:innen mittels Next Generation Sequenzierung (NGS) möglich, weshalb die Methode zum Goldstandard in der Versorgung wurde [10].

Vor allem für Mädchen ist der Trägerstatus mit Blick auf Kinderwunsch und Pränataldiagnostik von Bedeutung [10]. Die Töchter von HA-Patient:innen sind zu 100% Carrier, deren Nachkommen haben wiederum geschlechtsunabhängig eine 50% Wahrscheinlichkeit, selbst HA zu erleiden oder als Frau Carrier zu sein. Auch diese können eine nicht unerhebliche Blutungsneigung, verstärkte Regelblutung oder Geburtskomplikationen erleiden, abhängig von der individuellen Höhe der Gerinnungsfaktoren [10].

Die genaue Bestimmung des Mutationstyp unterstützt auch die Vorhersage des Schweregrads der Hämophilie [10]. Hämophilie ist eine der wenigen genetischen Krankheiten, bei denen eine gute Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp besteht und die Art des genetischen Defekts stark mit der Restfaktoraktivität im Plasma, der Blutungsneigung und der Schwere der Symptome korreliert, was zur Prognoseermittlung genutzt werden kann [10].

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Diagnostik von Gerinnungsstörungen in der Praxis

Gerinnungsstörungen bedingen entweder eine Blutungs- oder eine Thromboseneigung. So lassen sich Störungen der Blutstillung (Hämostase), die mit einer hämorrhagischen Diathese einhergehen, von den Thrombophilien unterscheiden. Hämostasestörungen können angeboren oder erworben sein und vorrangig die primäre oder sekundäre Hämostase betreffen. Als primäre Hämostase wird die erste Abdichtung einer Gefäßwandverletzung durch einen weißen Plättchenthrombus bezeichnet. Neben Thrombozyten spielt der Von-Willebrand-Faktor in diesem Prozess eine zentrale Rolle. Die sekundäre Hämostase beschreibt die nachfolgende Ausbildung eines Fibringerinnsels, das den fragilen Plättchenthrombus durchsetzt und netzartig Erythrozyten einfängt. Es entsteht ein roter Fibrinthrombus. Hämorrhagische Diathesen können auch durch eine gesteigerte Fibrinolyse bedingt sein. Zudem sind verschiedene Gefäßerkrankungen (Vaskulopathien) für eine Blutungsneigung verantwortlich. Der Fokus dieser Übersichtsarbeit liegt auf der diagnostischen Abklärung von Störungen der primären oder sekundären Hämostase.

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Hämostase – ein komplexes Zusammenspiel

Die Hämostase erfordert ein enges Zusammenwirken von vaskulären Faktoren und Vasokonstriktion, Thrombozyten und Plasmagerinnungsfaktoren. Letztere werden überwiegend in der Leber gebildet, außer FVIII, das in Lebersinusoidzellen und leber-unabhängigen Endothelzellen gebildet wird. In der Gerinnungskaskade führen extrinsischer Weg (Endothelschaden) und intrinsischer Weg (Kontaktaktivierung) über die Bildung von Thrombin letztendlich zum Fibrinthrombus als Endpunkt der Blutgerinnung (Abb. 1). Bei einem Mangel an FVIII (wie in HA) bzw. von FIX (wie in HB) ist die Bildung von Thrombin gestört, das in der Kaskade letztlich zur Umbildung von löslichem Fibrinogen in ein unlösliches Fibrinnetz (Fibrinthrombus) dient [1].

Der bei HA betroffene Faktor VIII ist ein überwiegend intravaskulär vorkommendes Glykoprotein, das als Kofaktor im intrinsischen Tenase-Komplex wirkt [1]. Die Komplexbildung mit dem von Willebrand-Faktor (VWF) gibt Stabilität und verlängert die Halbwertszeit [1]. In den Endothelzellen werden VWF und FVIII in Weibel-Palade-Körpern gespeichert und nach Stimulation freigesetzt [1]. Der bei HB betroffene FIX ist an der Bildung von Faktor X (Stuart-Prower-Faktor) beteiligt. Der Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) hemmt reversibel Faktor Xa und Faktor VIIa, was wiederum den extrinsischen Weg inaktiviert (Abb.1) [1, 11].

Hemmkörper-Hämophile – erworbene Hämophilie

Nicht übersehen werden darf, dass neben erblichen Hämophilien auch erworbene Formen vorkommen. Die erworbene Hämophilie A (AHA, aquired hemophilia A), auch Hemmkörperhämophilie genannt, ist eine seltene Autoimmunerkrankung (0,65 bis 1,5 Fälle pro Million Menschen und Jahr) mit mittlerem Erkrankungsalter von 70-76 Jahren und beiden Geschlechtern gleichermaßen betroffen [12, 13]. AHA ist gekennzeichnet durch hemmende Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren, am häufigsten gegen FVIII [12,13]. Die Erkrankung ist mit traumabedingten Blutungen sowie auch potenziell lebensbedrohlichen Spontanblutungen assoziiert und wird häufig im Zusammenhang mit altersbedingter Immundysfunktion und Malignomen diagnostiziert; einige Fälle sind idiopathisch und ohne erkennbare Ursache [12, 13]. Die Therapie erfolgt durch Blutstillung, Elimination des Inhibitors durch Immunsuppressiva und ggf. Ursachenbeseitigung mit Betreuung möglichst in einem Behandlungszentrum [12, 13].

Hämophiliezentren zur Qualitätssicherung

Eine umfassende Versorgung von Hämophilie-Patient:innen umfasst neben der Korrektur der Blutungstendenzen auch eine multidisziplinäre Versorgung mit Blick auf die Folgen der Blutungen. Hämophiliezentren dienen zur physischen, psychosozialen und emotionalen Unterstützung der Patient:innnen [1]. Die Deutsche Hämophiliegesellschaft e.V. (DHG) bietet online ein Ortsverzeichnis von Hämophiliezentren und Hämophiliebehandlungsmöglichkeiten (https://www.dhg.de/haemophiliezentren.html).