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Medizin

21. Januar 2021 HIV-1-Infektion: Neue Daten zu Islatravir + Doravirin und MK-8507

Auf dem virtuellen International Congress on Drug Therapy in HIV Infection „HIV Glasgow 2020“ wurden neue Daten zu 2 experimentellen HIV-Substanzen vorgestellt – zu Islatravir, einem oralen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Translokations-Inhibitor (NRTTI) und zu MK-8507, einem oralen nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI), der einmal wöchentlich als Tablette eingenommen wird (1, 2).
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Durch die HIV-Therapie mit Islatravir in Kombination mit dem bereits zugelassenen NNRTI Doravirin (DOR; Pifeltro®) konnte in einer Phase-2b-Studie bei zuvor nicht behandelten erwachsenen HIV-1 Patienten über 96 Wochen die virologische Suppression aufrechterhalten werden gemessen an der Anzahl von Studienteilnehmern, die eine HIV-1 RNA Viruslast von < 50 Kopien/ml erreichten und vergleichbar mit DOR/3TC/TDF (Delstrigo®) im Vergleichsarm. Ebenso zeigten sich zu Woche 96 geringe PDVF (Protokolldefiniertes virologisches Versagen)-Raten bei den Patienten in beiden Behandlungsarmen und kein Patient erfüllte die Kriterien für eine Resistenzprüfung. Diese Daten waren konsistent mit den Ergebnissen zu Woche 48 (1). Daten zu MK-8507 aus Phase-1/1b-Studien zeigten, dass die antivirale Potenz und die Pharmakokinetik von MK-8507 weitere Untersuchungen zur einmal wöchentlichen oralen Verabreichung als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie unterstützen (2, 3).

96 Wochen-Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Phase-2b-Studie

In dieser internationalen, multizentrischen Studie der Phase 2b wurden therapienaive erwachsene Patienten mit HIV-1-Infektion im Verhältnis 1:1:1:1 einer von 4 einmal täglich oral einzunehmenden Behandlungsgruppen zugeordnet: Islatravir 0,25 mg (n=29), 0,75 mg (n=30) oder 2,25 mg (n=31) kombiniert mit Doravirin (100 mg) und 3TC (300 mg) oder DOR/3TC/TDF (n=31). Patienten in den ISL-Behandlungsgruppen, die nach mind. 24 Wochen eine Viruslast von < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml aufwiesen und in diesem Zeitraum kein Protokoll-definiertes virologisches Versagen (PDVF) hatten, wurden auf die duale Therapie bestehend aus ISL (jeweils vorherige Dosis) plus DOR, ohne 3TC, umgestellt. Nach 96 Wochen lag die Viruslast in allen ISL-Gruppen zusammen bei 81,1% (n=73/90) unter < 50 Kopien/ml im Vergleich zu 80,6% (n=25/31) in der DOR/3TC/TDF-Gruppe. Der Anteil der supprimierten Patienten unterschied sich zwischen den ISL-Dosierungen numerisch: 0,25 mg 86,2%, 0,75mg 90,0% und 2,25 mg 67,7%. Der geringere Anteil der supprimierten Patienten in der 2,25-mg-Gruppe beruht hauptsächlich auf Studienabbrüchen zu Woche 48.

Therapiebezogene unerwünschte Ereignisse traten bis Woche 96 in den Islatravir-Gruppen mit 7,8% seltener auf als in der DOR/3TC/TDF-Gruppe (22,6%). Es wurden keine neuen Medikamenten-assoziierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zwischen Woche 48 und Woche 96 berichtet. Basierend auf diesen Sicherheitsdaten wurde die Islatravir-Dosis von 0,75 mg für die weitere Entwicklung ausgewählt.

96 Wochen-Ergebnisse zum Protokoll-definierten virologischen Versagen (PDVF) der Phase-2b-Studie

Zu Woche 96 zeigten sich geringe PDVF-Raten. Das virologische Versagen – PDVF – war in der Studie definiert als Wiederanstieg (Rebound) der Viruslast auf ≥ 50 Kopien/ml nach vorheriger Suppression oder Nichtansprechen mit einer Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml. Zu Woche 96 trat bei nur insgesamt 7 Patienten ein PDVF auf, davon bei 6 zu Woche 48 (4 Rebounds und 1 Nicht-Ansprechen unter ISL/DOR und 1 Rebound unter DOR/3TC/TDF). Nur bei einem Patienten aus der 2,25-mg-Gruppe trat ein PDVF (Rebound) nach Woche 48 auf. Bei allen Patienten mit PDVF lag die zuletzt gemessene Viruslast unter 80 Kopien/ml, Resistenztests waren daher nicht angezeigt (Schwelle > 400 Kopien/ml). Während der 42-tägigen Nachbeobachtungszeit wiesen 3 von 7 Patienten, die wegen PDVF abgebrochen hatten, nach einer Therapieumstellung weiterhin eine nicht nachweisbare Viruslast auf.

MK-8507: Ergebnisse der Phase-I-Studien

Zwei randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-I-Studien untersuchten die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis und Mehrfachdosierungen von MK-8507 sowie mögliche Medikamenteninteraktionen mit dem Cyp3A-Substrat Midalozam bei gesunden Erwachsenen (2). In der ersten Studie erhielten 16 männliche Probanden ansteigende Einzeldosen von 2 mg bis 400 mg oder Plazebo. In der zweiten Studie erhielten 24 männliche und weibliche Probanden 400 mg bis 1.200 mg MK-8507 als Einzeldosis oder Plazebo und danach drei Wochen lang jeweils einmal die Woche 100 mg bis 400 mg MK-8507 oder Plazebo. Probanden, die 400 mg MK-8507 bekamen, erhielten zusätzlich zur dritten Dosierung 2 mg Midalozam.
Die pharmakokinetischen Ergebnisse unterstützen die einmal wöchentliche Dosierung für die Therapie einer HIV-1 Infektion. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) von MK-8507 betrug 2-7 Stunden, die mittlere Halbwertszeit 58-84 Stunden. Die Pharmakokinetik des NNRTIs verlief nahezu proportional zu den Dosierungen 2 mg bis 1.200 mg. Die berichteten unerwünschte Ereignisse waren nicht schwerwiegend und nur von leichter Ausprägung. Es zeigten sich keine Signale bei Vitalparametern, Echokardiogramm und Laborparametern. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen, Husten und Rhinorrhoe.

Proof-of-Concept

Eine offene, Proof-of-Concept-Studie der Phase 1b untersuchte 14 Tage lang die antivirale Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit der Einzeldosierungen 40 mg, 80 mg und 600 mg von MK-8507 bei 18 erwachsenen HIV-1-infizierten Männern (jeweils 6 Patienten pro Dosis) (3). Die Einzeldosis MK-8507 verringerte die Viruslast zum Tag 7 vergleichbar wie andere einmal täglich anzuwendende NNRTIs. Sieben Tage nach der Einnahme betrug die mittlere Reduktion der Viruslast 1,22 log10 Kopien/ml unter 40 mg MK-8507, 1,50 log10 Kopien/ml unter 80 mg MK-8507 und 1,53 log10Kopien unter 600 mg MK-8507. Die Pharmakokinetik war vergleichbar mit der Pharmakokinetik in nicht-infizierten Probanden – die mittleren Plasmakonzentration 7 Tage nach Dosierung betrugen 78,1nM (40 mg), 214 nM (80mg) und 1.400 nM (600mg).
Bei einem Patienten trat am Tag 10 ein Wiederanstieg der Viruslast auf, und es wurde eine NNRTI-assoziierte Resistenzmutation nachgewiesen. In der Phase-1b-Studie traten mit allen Dosierungen nur wenige unerwünschte Ereignisse auf, die häufigsten waren Nasopharyngitis (n=3) und Kopfschmerzen (n=3).

Auf Grund der günstigen antiviralen Potenz und Pharmakokinetik von MK-8507 sollen weitere Untersuchungen zur einmal wöchentlichen oralen Verabreichung als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie in einer Phase-II-Studie vorgenommen werden.
 

Quelle: MSD

Literatur:

(1) Molina J et al. Islatravir in combination with doravirine maintains HIV-1 viral suppression through 96 weeks. JIAS 2020; vol 23, suppl 7: O415.
(2) Ankrom W et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics following single and multiple-dose administration of the novel NNRTI MK-8507 with a midazolam interaction arm. JIAS 2020; vol 23, suppl 7: P099.
(3) Ankrom W et al. Single doses of MK-8507, a novel HIV-1 NNRTI, reduced HIV viral load for at least a week. JIAS 2020; vol 23, suppl 7: O416.


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