Colitis ulcerosa | Beiträge ab Seite 3

Die bisher kaum bekannte Darmflora des Dünndarms und deren einzigartige Anpassungsfähigkeit konnten Forschende der Universität Bern und des Inselspitals nun erstmals umfassend untersuchen. Sie konnten zeigen, dass Darmbakterien im Dünndarm sich dynamisch an unseren Ernährungszustand anpassen, wobei einzelne Arten verschwinden und wieder auftauchen. Die Erkenntnisse tragen dazu bei, die Entstehung von Darmkrankheiten wie Morbus Crohn oder Zöliakie besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln.

Während der diesjährigen gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e.V. (DGAV) diskutierten Expert:innen die aktuellen Zulassungsdaten zu Upadacitinib bei der Colitis ulcerosa (CU) und ordneten deren Bedeutung für die klinische Praxis ein. Die kürzlich erfolgte EU-Zulassung stützt sich auf Daten der 2 Induktionsstudien U-ACHIEVE (Substudie 2) und U-ACCOMPLISH sowie der Erhaltungsstudie von U-ACHIEVE (Substudie 3) (2). In allen 3 Phase‐III-Studien erreichten signifikant mehr Patient:innen unter Upadacitinib eine klinische Remission (primärer Endpunkt) und alle gewerteten sekundären Endpunkte (1, 2). „Die Colitis ulcerosa ist eine facettenreiche Erkrankung, die mit erheblichen Einschränkungen im Alltag der Patient:innen einhergeht. Daher ist der Bedarf groß an neuen, steroideinsparenden Therapien, die den Betroffenen schnelle und anhaltende Symptomlinderung bieten, ohne belastende Nebenwirkungen“, so PD Dr. Irina Blumenstein, Frankfurt.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie die Colitis ulcerosa (CU) sind mit einer hohen Krankheitslast und erheblichen Beeinträchtigungen der Lebensqualität assoziiert (1). Trotz eines mittlerweile breiten Spektrums an Behandlungsmöglichkeiten besteht bei mittelschwerer bis schwerer aktiver CU weiterhin ein hoher Bedarf an neuen, einfach anzuwendenden Therapeutika mit schnellem Wirkeintritt, langanhaltender Wirksamkeit und guter Verträglichkeit (2). Im Rahmen eines Symposiums* auf dem Kongress Viszeralmedizin 2022 gaben Experten einen Überblick über die neuartige Substanzklasse der Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren und ihre Wirkweise. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit dem bislang noch nicht zugelassenen S1P-Rezeptor-Modulator Etrasimod deuten darauf hin, dass Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer CU unter der selektiven Modulation von S1P-Rezeptoren eine klinische Remission und eine Abheilung der Mukosa erreichen können (3).

Die regelmäßige Fernüberwachung von 2 Komponenten des Mayo-Scores – Stuhlhäufigkeit und rektale Blutungen nach Angaben der Patient:innen – ist ein aussagekräftiges Maß zur Beurteilung des klinischen Ansprechens auf Golimumab (GLM) bei Patient:innen mit aktiver moderater bis schwerer Colitis ulcerosa (CU). Dies ergab die Real-World-Studie GO OBSERVE, die in ambulanten Kliniken in Europa durchgeführt wurde.

 

Seit November 2021 steht der S1P-Rezeptoragonist Ozanimod zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei Erwachsenen in der europäischen Union zur Verfügung. Im Rahmen eines Symposiums auf dem Viszeralmedizin-Kongress 2022 in Hamburg wurden die Einsatzgebiete und die Wirksamkeitsdaten erläutert.

„Eine gute Anamnese ist essenziell, um bei Patient:innen, die mit unklaren chronischen abdominellen Beschwerden in der Praxis vorstellig werden, einer eventuellen CED auf die Spur zu kommen“, betonte Dr. Roland Eisele, Blaubeuren, anlässlich des 128. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM). Neben den klinischen Beschwerden könnten Laborwerte wie z. B. das C-reaktive Protein, eine Stuhluntersuchung auf Keime und ggf. Calprotectin sowie Sonographie und Koloskopie wichtige Hinweise auf eine CED geben (1, 2). Eisele riet darüber hinaus, bei der Diagnosestellung auch auf mögliche extraintestinale Manifestationen der Darmerkrankungen zu achten (1, 2). Zu den pathogenetischen Hintergründen von Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) gehören Eisele zufolge eine dysregulierte Aktivität des Immunsystems, eine gestörte Darmbarriere sowie eine Dysbiose (3, 4).

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat eine positive Stellungnahme für Upadacitinib zur Behandlung der Colitis ulcerosa erteilt. Diese gilt für die Zulassung von Upadacitinib 45 mg und 15 mg oder 30 mg zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (CU), die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend oder nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Chronisch-entzündliche Erkrankungen wie die rheumatoide Arthritis oder die Colitis ulcerosa weisen verschiedene Parallelen sowohl in ihrer Pathogenese als auch bei der Behandlung auf. Aus diesem Grund fand die diesjährige JAKademie erstmals mit einem interdisziplinären Fokus statt. Die Besonderheit: Die vielfältigen Schwerpunktthemen rund um die namensgebenden Januskinase (JAK)-Inhibitoren wurden dabei jeweils von Expert:innen aus beiden Fachbereichen beleuchtet. Ein Ansatz mit Mehrwert, denn durch die unterschiedlichen Perspektiven kristallisierten sich weitere Überschneidungen heraus.

 

Als orale zielgerichtete Therapie bei immunvermittelten chronisch-entzündlichen Erkrankungen hat sich der innovative Wirkmechanismus der Januskinase-Inhibitoren (JAKi) in der Praxis etabliert. Der weltweit erste JAKi, der – 2012 in den USA – für die Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) zugelassen wurde, ist Tofacitinib. Heute deckt Tofacitinib mit 5 zugelassenen Indikationen – 4 rheumatologische und eine gastroenterologische – unter den JAKi das breiteste therapeutische Spektrum ab.

Seit November 2021 erweitert der Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib die therapeutischen Optionen bei erwachsenen Patient:innen mit aktiver Ankylosierender Spondylitis (AS) (1). In der Zulassungsstudie zeigte Tofacitinib gegenüber Placebo eine gute Wirksamkeit und ein allgemein gutes Verträglichkeitsprofil (2), wie Expert:innen im Rahmen einer virtuellen Pressekonferenz bestätigten.* Die orale Gabe als Tablette kommt den Bedürfnissen der meist jüngeren Patient:innen entgegen. Allerdings bleibt die frühzeitige Diagnose der Erkrankung weiterhin eine Herausforderung.

Bei der Medikamentenwahl spielt für Patient:innen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen nicht nur das Erreichen der Remission sondern auch die Sicherheit eine wichtige Rolle (1). Die auf dem ECCO-Kongress 2022 präsentierten Daten zu Tofacitinib belegen eine sehr gute Sicherheit, die sich auch in einer anhaltenden Verbesserung der Lebensqualität niederschlägt (2, 3).

Auf dem diesjährigen Kongress der ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) wurden Zwischenergebnisse der Phase-II-Studien GALAXI 1 (1) und QUASAR (2) bekannt gegeben. Im Rahmen der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studien wird die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Guselkumab bei Patient:innen mit den mittelschweren bis schweren aktiven Formen von Morbus Crohn (MC) oder Colitis ulcerosa (CU) untersucht, die ein unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit auf konventionelle Therapien und/oder Biologika aufweisen (1, 2). Die Ergebnisse der GALAXI 1-Studie (Treat-Through-Studiendesign) zeigen, dass zu Woche 48 je nach Dosierung (200 mg i.v. q4w / 100 mg s.c. q8w, 600 mg i.v. / 200 mg s.c. q4w oder 1.200 mg i.v. / 200 mg s.c. q4w) 63,9%, 73,0% bzw. 57,4% der Patient:innen mit mittelschwerem bis schwerem MC unter Guselkumab eine klinische Remission (definiert als CDAI-Score < 150) erreichen konnten. Eine steroidfreie klinische Remission (definiert als CDAI-Score < 150 zu Woche 48 und keine Einnahme von Kortikosteroiden bis Woche 48) lag in allen Guselkumab-Vergleichsarmen bei über 55% der MC-Patient:innen (200 mg i.v. q4w / 100 mg s.c. q8w: 59,0%, 600 mg i.v. / 200 mg s.c. q4w: 71,4% bzw. 1.200 mg i.v. / 200 mg s.c. q4w: 55,7%) vor (1).

Kürzlich wurden die Interimsergebnisse der Open-Label-Extensionsstudie zur Zulassungsstudie TRUE NORTH bekanntgegeben. Die Studie untersucht das langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Ozanimod bei Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU) (1). Die Ergebnisse zeigen, dass der prozentuale Anteil an Patient:innen, die eine klinische Remission, ein klinisches Ansprechen, eine endoskopisch nachgewiesene Verbesserung und eine kortikosteroidfreie Remission erreichten, bis Woche 142 erhalten blieb. Neue Sicherheitssignale wurden im Rahmen der Studie nicht beobachtet (1).

Patient:innen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) leiden häufig unter zahlreichen Symptomen mit stark beeinträchtigter Lebensqualität. Bei einem Satellitensymposium des ECCO‘22-Kongresses referierten und diskutierten Expert:innen über die Bedeutung und Erfassung von Patient Reported Outcomes und Möglichkeiten, die Bedürfnisse der Patient:innen im Praxisalltag vermehrt zu berücksichtigen.

Die klinische Testung von 25 mg und 50 mg ABX464 in einem Phase-III-Programm zur Behandlung der Colitis ulcerosa wird von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) unterstützt.

Die Europäische Kommission hat Tofacitinib für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit aktiver Ankylosierender Spondylitis (AS) zugelassen. In einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg ist Tofacitinib demnach bei erwachsenen AS-Patient:innen indiziert, die auf eine konventionelle Therapie nur unzureichend angesprochen haben (1). Damit ist Tofacitinib der erste und einzige orale Januskinase (JAK)-Inhibitor, der in der Europäischen Union (EU) in 5 Indikationen zugelassen ist: Neben der AS kann Tofacitinib auch zur Behandlung von erwachsenen&nbsp;Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU) sowie bei Patient:innen ab 2 Jahren mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und juveniler PsA angewendet werden (1).

Neue Ergebnisse einer erweiterten Anzahl an Patientinnen und Patienten aus der laufenden offenen Phase-IIb-Erhaltungsstudie zur Behandlung von Colitis ulcerosa (CU) wurden bekannt gegeben. Nach Ende der Induktionsstudie setzten diese Patientinnen und Patienten ihre Behandlung mit einer 1-mal täglichen, oralen Einnahme von 50mg ABX464 fort. Diese neuesten Daten aus der laufenden Erhaltungsstudie (Stichtag: 15. September 2021) wurden am 4. Oktober auf der UEG Week Virtual 2021 in einer Late-Breaking Abstract Präsentation von der leitenden Prüfärztin Prof. Séverine Vermeire vorgestellt und sind nachfolgend zusammengefasst. Die Ergebnisse bekräftigen das Potenzial von ABX464, eine im Behandlungsverlauf sowohl anhaltende als auch verbesserte Wirksamkeit zu erzielen, wobei das Molekül weiterhin ein gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufwies.

Um Patientinnen und Patienten mit komplexen chronisch-entzündlichen Erkrankungen umfassend behandeln zu können, ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit notwendig. Das Fortbildungskonzept „Inflammation Summit“ und die „Inflammation Center Initiative“ sollen dazu beitragen, die Versorgung der Patientinnen und Patienten zu optimieren.

Darmbakterien können die Entwicklung von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen fördern, wenn die Barrieren im Darm nicht halten. Darmbakterien könnten aber auch bei der Behandlung behilflich sein, indem sie entzündungshemmende Substanzen bilden. Kongresspräsident Prof. Dr. med. Georg Schett erklärt auf einer Pressekonferenz anlässlich des Deutschen Rheumatologiekongresses 2021, welche Verbindung es zwischen Darm und Gelenken gibt und wie dies in Zukunft therapeutisch genutzt werden könnte.