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Medizin

26. Oktober 2018 Die Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie – eine seltene Augenerkrankung

Bereits seit 3 Jahren gibt es für Patienten mit der seltenen Augenerkrankung Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie (abgekürzt: LHON) eine zielgerichtete Therapieoption: Idebenon (Raxone®). Auf dem Symposium der Santhera GmbH beim Kongress der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) zeigten Prof. Dr. Thomas Klopstock, Friedrich-Baur-Institut LMU München, sowie Prof. Dr. Berthold Pemp, Augenklinik der Universität Wien, aktuelle Studienergebnisse für die Behandlung von LHON-Patienten mit Idebenon. Prof. Dr. Helmut Wilhelm, Augenklinik der Universität Tübingen, rundete das Symposium mit interaktiven Fallbeispielen aus der klinischen Praxis ab. Wichtigste Erkenntnisse waren, dass eine ausreichend lange Therapiedauer von mind. 24 Monaten gewährleistet werden sollte, um bestmögliche Ergebnisse mit Idebenon zu erzielen und dass auch chronische LHON-Patienten (> 1 Jahr erkrankt) von einer Therapie mit Idebenon signifikant profitieren können.
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Es „LHONt“ sich die Symptome zu (er)kennen

Wenn ein Patient eine unilaterale, jedoch schmerzlose und progrediente zentrale Visusminderung auf < 0,05 (75% der Fälle) aufweist sowie eine Visusminderung des 2. Auges innerhalb weniger Wochen bis Monate mit Zentral- oder Zentrozökalskotom folgt und darüber hinaus eine leichte Dyschromatopsie (Rot-Grün) vorhanden ist, sollten Ärzte an die Augenerkrankung Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie denken. Die Erkrankung wird maternal vererbt, und eine positive Familienanamnese kann einen weiteren Hinweis auf eine LHON geben (1-4). Insbesondere – jedoch nicht ausschließlich – junge Männer zwischen 15 bis 35 Jahren (aber auch jüngere bzw. Männer bis ins hohe Alter sowie ein Anteil von etwa 20% Frauen) sind von dieser seltenen retinalen Erkrankung betroffen. Eine besondere Herausforderung ist der sog. Kompensationseffekt, bei dem manche Patienten eine Verminderung des Visus erst bemerken, wenn das zweite Auge Symptome entwickelt, da der Visusverlust zwischenzeitlich ausgeglichen und wenig wahrgenommen wird (1,4,5).

Die Diagnose – Der lange Weg bis zur Gewissheit

In Westeuropa liegt die klinische Prävalenz bei etwa 1:30.000 bis 50.000 (6-8). Somit zählt LHON zu den seltenen Erkrankungen. Wie auch bei anderen seltenen Erkrankungen müssen viele Patienten einen langen Weg bis zur Diagnose durchlaufen.

Im Gegensatz zu vielen anderen Augenerkrankungen sprechen Patienten mit LHON nicht auf Glukokortikoide an, dies kann einen wichtigen Hinweis auf die Erkrankung geben (9,10). Zur Diagnose von LHON kann die Ophthalmoskopie (Funduskopie), Optische Kohärenztomographie (OCT), Perimetrie, Pattern electro retinogram (PERG) / pattern VEP und flash VEP angewendet werden (11). Mit einem einfachen Gentest kann bei Verdacht auf eine LHON die Diagnose gesichert und festgestellt werden, ob eine der 3 Hauptmutationen vorliegt. Es handelt sich hier um Mutationen der mitochondrialen DNA an den Positionen G3460A, G11778A und T14484C, die zusammen bereits etwa 90% aller Fälle ausmachen. Eine noch sicherere Diagnose kann mittels Next Generation Sequencing (NGS) gestellt werden. Bei einer Analyse mittels NGS können auch jene Mutationen untersucht werden, die seltener auftreten (12). Die Kosten einer humangenetischen Beratung und Diagnostik werden in der Regel extrabudgetär von den Krankenkassen getragen.

Therapieziele bei der LHON

Zu den wichtigsten therapeutischen Zielen (Abb. 1) zählt die Erholung des Sehvermögens (Clinically Relevant Recovery (CRR)) sowie die Stabilisierung des Sehvermögens (Clinically Relevant Stabilization (CRS)). Eine CRR wird mit einer Verbesserung der Sehschärfe aus dem off-chart-Bereich auf mind. 5 Buchstaben sowie mind. 10 Buchstaben (2 Zeilen) on-chart definiert (Abb.2). Ziel bei der CRS ist die Aufrechterhaltung der Sehschärfe: < logMAR 1,0 (13).
 
Abb. 1: Santhera Pharmaceuticals 2018 (mod. nach Hasham S et al. ARVO 2016)
Abb. 1: Santhera Pharmaceuticals 2018 (mod. nach Hasham S et al. ARVO 2016)

Abb. 2: ETDRS-Chart
Abb. 2: ETDRS-Chart


Therapie der LHON: Status quo

Durch die Behandlung mit Idebenon können gute Ergebnisse erzielt werden, so Klopstock. Das Medikament wird sehr gut in den Mitochondrien aufgenommen und wirkt dort als intramitochondrialer Schutz. Da bei LHON aufgrund der Dysfunktion der Atmungskette vermehrt oxidativer Stress anfällt, kann Idebenon hier als Antioxidans wirken. Zum anderen stellte Klopstock eine weitere positive Eigenschaft vor: Idebenon unterstützt eine verbesserte ATP-Produktion, indem Idebenon funktionell in der Atmungskette Elektronen transferiert.

Die randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde RHODOS-Studie bestätigte die Wirksamkeit von Idebenon bei LHON Patienten (14). 85 LHON-Patienten erhielten 6 Monate Idebenon (3x täglich 300mg). Im Rahmen dieser Studie erzielte Idebenon bei etwa jedem 2. Patienten mit guter Restsehkraft auf mind. einem Auge eine Stabilisierung der Sehschärfe (14,15). Auch eine klinisch relevante Erholung des Sehvermögens wurde bei 1 von 3 Patienten (Behandlung erfolgte bis zu 5 Jahre nach Symptombeginn) beobachtet (13). Die RHODOS-Nachbeobachtungsstudie zeigte, dass die Therapieeffekte von Idebenon bei 58 Patienten auch nach durchschnittlich 2,5 Jahren vorhanden waren (14).

Klopstock betonte, dass eine Therapie mit Idebenon nicht zu früh abgesetzt werden sollte. Untermauert wurde die Aussage mit den Daten des Expanded Access Program (EAP). Die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf Idebenon korrelierte mit der Behandlungsdauer (14,16). Bei 87 Patienten lag der Anteil der Patienten mit klinisch relevanter Erholung des Sehvermögens nach 6 Monaten bei 30,6% und entsprach damit den Ergebnissen der RHODOS-Studie (30,2%). Nach 12 Behandlungsmonaten hatten 36,2% der Patienten auf das Medikament angesprochen, nach 18 Monaten 40,6% und nach 24 Monaten 47,1%. Daher lautete seine Empfehlung, die Behandlung mit Idebenon mind. 2 Jahre durchzuführen, um wahrscheinlicher von der Therapie profitieren zu können. Ein weiterer Vorteil von Idebenon ist das sehr gute Sicherheitsprofil auf Placeboniveau. Die EAP Daten aus dem Jahr 2017 bestätigen die Daten zur Verträglichkeit (16).

Therapie mit Idebenon: Auch chronisch erkrankte Patienten können profitieren

Laut Pemp beginnt die chronische Phase meist ein Jahr nach dem Ausbruch der Erkrankung. Ab diesem Zeitpunkt ist mit keiner Verschlechterung von Visus und Gesichtsfeld mehr zu rechnen. Die Mehrzahl der LHON-Patienten bleibt unbehandelt blind im Sinne des Gesetzes (Visus <0,05). Bei einer chronischen LHON ist die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Verbesserung gering. Eine erhöhte Chance auf eine spontane Verbesserung zeigen meist jüngere Patienten innerhalb der ersten Erkrankungsjahre mit einem langsamen Visusabfall. Das Vorliegen der Mutation m.14484T>C oder seltene Mutationen erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Verbesserung.

Wie wirksam eine Therapie mit Idebenon in der chronischen Phase der Erkrankung ist, wurde von Pemp in einer aktuellen 12-monatigen Studie mit 10 chronischen LHON-Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten lag bei 41 Jahren und die Teilnehmer waren im Durchschnitt etwa 10 Jahre an LHON erkrankt (Tab. 1).
 
Tab. 1: Pemp B et al. ARVO 2018, Honululu, Hawai. Poster C0239 (mod. nach Pemp B et al., ARVO 2018). BL=Baseline, M12=Monat 12, GCL=Ganglienzellschicht, RNFL=retinale Nervenfaserschichtdicke, R=rechtes Auge, L=linkes Auge
Patient Alter
(Jahre)
LHON
Mutation
Zeit seit
Onset
(Jahre)
Auge Sehschärfe GCL
(mm2)
RFN
(µm)
Max.
Veränderung
(Buchstaben)
BL M12
1 73 m.3460G>A 1,5 R 1,66 1,34 0,74 57 +16
L 1,46 1,04 0,67 66 +21
2 29 m.14495A>G 3,5 R 0,20 0,04 0,65 78 +8
L 0,34 0,20 0,61 76 +7
3 23 m.11778G>A 5 R 1,00 0,80 0,48 51 +10
L 1,06 0,78 0,55 55 +14
4 48 m.14484T>C 25 R 1,30 1,04 0,43 46 +13
L 1,50 1,34 0,48 47 +10
5 53 m.14484T>C 34 R 0,68 0,34 0,58 74 +17
L 1,10 0,78 0,56 60 +17
6 25 m.14484T>C 7,5 R 0,64 0,46 0,60 41 +9
L 0,54 0,44 0,53 39 +6
7 35 m.11778G>A 2,5 R 1,08 0,86 0,49 72 +11
L 1,12 1,04 0,51 79 +6
8 41 m.11778G>A 3 R 0,64 0,40 0,61 78 +12
L 0,62 0,44 0,59 76 +9
9 13 m.3460G>A 2 R 0,46 0,14 0,50 47 +19
L 0,42 0,10 0,60 50 +22
10 68 m.11778G>A 16 R 0,84 0,74 0,82 82 +7
L 0,30 0,10 0,77 90 +12


Die Studienteilnehmer erhielten täglich 900 mg Idebenon. Mit einem durchschnittlichen Visusgewinn von 2 Zeilen (genauer 12 Buchstaben) wurde eine signifikante Verbesserung der Sehschärfe (p<0,0014 vs. Baseline; ANOVA) über alle Augen der Patienten nachgewiesen. Darüber hinaus stellte Pemp fest, dass sich die Wirksamkeit von Idebenon nach 1-jähriger Behandlung zwischen Patienten mit einem Symptombeginn von < 5 oder > 5 Jahren nicht unterscheidet (17). Pemps Fazit: „Das Potenzial von Idebenon zur Stabilisierung und Rekonstitution der geschädigten retinalen Ganglienzellen wird durch die Therapieeffekte bei chronischen Patienten bestätigt; dabei können Langzeitpatienten ebenso profitieren wie Patienten, deren Visusverlust kürzer zurückliegt“.

Quelle: Santhera

Literatur:

(1) Mascialino B, et al. Eur J Ophthalmol, 22:461–465, 2012.
(2) Yu-Wai-Man P, et al. Prog Retin Eye Res, 30:81–114, 2011.
(3) OMIM. Leber Optic Atrophy. 2012. http://omim.org/entry/535000. letzter Zugriff: 06.06.2018.
(4) Yu-Wai-Man P, et al. Eye (Lond), 28:521–537, 2014.
(5) Colenbrander MD. ICO Report. Sydney, Australia, April 2002; WHO ICD update: revised categories of visual impairment. http://www.who.int/blindness/en/ Accessed November 2017; Bild: Santhera pharmaceuticals modifziert nach Yu Wai Man P, Extraocular Clinical Features Presentation.
(6) Man PY, Griffiths PG, Brown DT, Howell N, Turnbull DM, Chinnery PF: The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet, 72:333–339, 2003.
(7) Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF: Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population. Am J Hum Genet, 83:254–260, 2008.
(8) Spruijt L, Kolbach DN, de Coo RF, Plomp AS, Bauer NJ, Smeets HJ, de Die-Smulders CE: Influence of mutation type on clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy. Am J Ophthalmol, 141:676–682, 2006.
(9) Newman NJ, Nat Rev Neurol, 8(10):545-56, 2012.
(10) Yu-Wai-Man P et al., Am J Hum Genet, 72(2):333–339, 2003.
(11) Majander A et al. Mitochondrion. 2017 Sep. 36:138–149.
(12) Yu-Wai-Man P, Chinnery PF. Leber Hereditary Optic Neuropathy in GeneReviews 2000. Last update: June 23, 2016.
(13) Hasham S et al. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2016. 57:5085. Poster Presentation (BO315), ARVO 2016, Seattle, USA; Bild: Santhera pharmaceuticals.
(14) Klopstock T et al., Brain 2011, 134:2677–2686.
(15) Metz G et al., „EUNOS", Ljubljana, 2015.
(16) Llòria X et al. Acta Ophthalmologica. 2017. 95:S259. Poster Presentation (T041), EVER 2017, Nice, France.
(17) Pemp B et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018, 59(9):3357. Poster C0239, ARVO 2018, Honolulu, USA.


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