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Medizin

24. April 2020 Tofacitinib: überzeugende Langzeitdaten bei mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa

Der orale Januskinase-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®) hat seine gute Wirksamkeit und Sicherheit in der Induktions- und Erhaltungstherapie von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (CU) im umfassenden OCTAVE-Studien-Programm unter Beweis gestellt. Auch für die Langzeittherapie ist Tofacitinib eine vielversprechende Option, wie beim Kongress der European Crohn‘s and Colitis Organisation (ECCO) 2020 deutlich wurde: Die aktuellen Daten der noch laufenden offenen Langzeitextensionsstudie (OLE) OCTAVE Open zeigen anhaltend hohe Raten für die Endpunkte Remission, klinisches Ansprechen und Mukosaheilung. Neue unbekannte Sicherheitssignale traten nicht auf.
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Fachinformation
Aktuelle Analysen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib in der Langzeitbehandlung von Patienten mit CU umfassen inzwischen bis zu 5,9 Jahre (Datenschnitt Mai 2019) bzw. 2.186,2 Patientenjahre (1). Während der Phase-III-Studie OCTAVE Open wurden CU-Patienten, die zu Beginn der OLE in Remission waren (175, 18,5%), mit Tofacitinib 2x täglich 5 mg behandelt, Patienten ohne Remission (769, 81,5%) mit 2x täglich 10 mg.

(Langzeit-)Wirksamkeit und -Sicherheit

Die Auswertung zur Langzeitwirksamkeit in Monat 36 der OLE ergab für die Gesamtkohorte eine Remissionsrate von 58,9% unter 2x täglich Tofacitinib 5 mg und 33,5% unter 2x täglich 10 mg. Diese war definiert als Mayo Gesamtscore ≤ 2 und kein individueller Score > 1 bei einem Score für rektale Blutungen von 0. Eine Mukosaheilung wiesen 64,6% bzw. 37,0%, ein klinisches Ansprechen 66,9% bzw. 40,2% auf (Non-responder and last observation carried forward imputation, NRI-LOCF). Über die 52 Wochen der Studie OCTAVE Sustain (zur Erhaltungstherapie) hinaus, fand sich somit eine anhaltende Wirksamkeit von Tofacitinib über bis zu 36 Monate (1). Hinsichtlich der Langzeitsicherheit zeigten die Daten, dass 9,9% der CU-Patienten die Therapie bis Monat 36 wegen Nebenwirkungen abgesetzt hatten. Die Inzidenzraten für schwere Infektionen lagen bei 1,14 unter der niedrigeren und 1,70 unter der höheren Dosierung, für Herpes zoster betrugen sie 2,14 bzw. 3,64, für maligne Erkrankungen (außer NMSC) 0,95 bzw. 0,91, für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) 0,97 bzw. 0,67, für kardiovaskuläre Ereignisse 0,38 bzw. 0,06, für tiefe Beinvenenthrombosen 0,00 bzw. 0,06 und für pulmonale Embolien 0,00 bzw. 0,24. Insgesamt entsprachen Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen den aus früheren Auswertungen bekannten. Es fanden sich keine neuen Sicherheitsbedenken. In einer multivariaten Analyse wurde das Alter als signifikanter Prädiktor für Malignität (ohne NMSC), NMSC und Herpes zoster identifiziert, jedoch nicht für schwere Infektionen oder opportunistische Infektionen (2).
 
Dosiseskalation ermöglicht langanhaltende Remission

Bei 59 CU-Patienten, die in OCTAVE Sustain unter einer Erhaltungstherapie mit 2x täglich Tofacitinib 5 mg einen Verlust des Therapieansprechens erlitten hatten, führte eine Eskalation der Dosis auf 2x täglich 10 mg zu einem erneuten und anhaltenden Therapieansprechen (3). In Monat 36 wiesen 95,2% ein klinisches Ansprechen auf, 86,4% eine Mukosaheilung und 66,7% waren in Remission (data as observed); gemäß NRI-LOCF-Analyse waren es 40,7%, 39,9% und 30,5%. Dies galt auch für die Subgruppe (29 von 59) der Patienten, die zuvor nicht ausreichend auf Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNFi) angesprochen hatten. Sie wiesen nach Dosiseskalation in 100,0% ein klinisches Ansprechen, in 92,3% eine Mukosaheilung und in 75,0% eine Remission auf (data as observed) bzw. 51,7%, 51,7% und 41,4% (NRI-LOCF). Somit kann bei der großen Mehrheit der CU-Patienten durch die Dosiseskalation erneut ein anhaltendes klinisches Ansprechen erzielt werden.
 
Stabile Langzeitremission
 
Für (jene 175) Patienten, die am Ende von OCTAVE Sustain in Woche 52 in Remission waren, war eine Behandlung mit 2x täglich Tofacitinib 5 mg während der OLE in den allermeisten Fällen ausreichend, um langfristig die Remission zu erhalten – so das Ergebnis einer weiteren Analyse zu OCTAVE Open (4). Die große Mehrheit blieb bis Monat 36 stabil in Remission, und zwar unabhängig davon, ob sie in OCTAVE Sustain mit 2x täglich Tofacitinib 5 mg oder 2x täglich 10 mg behandelt worden waren. In Monat 36 betrugen die klinischen Ansprechraten 97,4% bzw. 100,0%, die Rate an Mukosaheilung 92,3% bzw. 97,3% und die Remissionsraten 84,6% bzw. 94,4% (data as observed); gemäß NRI-LOCF betrugen die Ansprechraten 53,0% bzw. 48,0% für die Remission und 57,6% bzw. 53,3% für die Mukosaheilung. Das Langzeit-Outcome war zudem weitgehend unabhängig davon, ob die CU-Patienten zuvor ein nicht ausreichendes Ansprechen auf einen TNFi aufgewiesen hatten.

Quelle: Pfizer Deutschland GmbH

Literatur:

Lichtenstein GR et al. ECCO 2020, DOP61,
Lichtenstein GR et al. ECCO 2020, P539,
Sands BE et al. ECCO 2020, DOP73,
Colombel JF et al. OCTAVE Open, ECCO 2020, DOP59.


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