Rheumatoide Arthritis: Methotrexat weiterhin Goldstandard
Trotz neuer Therapien und Biologika bleibt Methotrexat (MTX) das bevorzugte Erstlinien-Therapeutikum bei rheumatoider Arthritis (RA) und gilt nach wie vor als Goldstandard. Diese Schlüsselposition spiegelt sich auch in den Leitlinien, inklusive der aktuellen der EULAR und des ACR (2-4), die ausdrücklich die DMARD-Monotherapie gegenüber der Kombinationstherapie empfehlen und MTX als bevorzugtes Erstlinien-DMARD benennen. Zugleich ist Methotrexat seit langem auch in der Kombinationstherapie etabliert. Die Stellung von MTX als Goldstandard begründet sich in seiner Zuverlässigkeit insbesondere in Bezug auf die Effektivität und das Sicherheitsprofil. In letzter Zeit wurde allerdings Kritik laut, dass das Potenzial von Methotrexat sowohl hinsichtlich der Anwendungshäufigkeit und der Dosierung als auch in Bezug auf die Applikationsform nicht voll ausgeschöpft werde (5-7).
Dr. Dario Camellino, Italien, verwies auf dem EULAR auf die belegten Vorteile der subkutanen Gabe. Diese zeige eine bessere Bioverfügbarkeit (8-10) durch die MTX-Polyglutamatisierung (11), eine bessere Wirksamkeit und zudem eine bessere Verträglichkeit, da der Gastrointestinaltrakt umgangen wird (12,13). Die letzten Weiterentwicklungen wie die Arzneimittelkonzentration von 50 mg/ml und damit korrelierende Reduzierung des Injektionsvolumens (14) sowie die erleichterte Applikation mithilfe der Autoinjektoren von Medac (Metoject®, Metex®, Rasuvo™) fördern zudem die Therapietreue (15-17).
(2) Smolen JS et al., EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 960-977.
(3) Combe B et al., 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 948-959.
(4) Singh JA et al., 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res. 2016; 68: 1-25.
(5) Rohr MK et al., Underuse of Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: A National Analysis of Prescribing Practices in the US. Arthritis Care Res. 2017; 69: 794-800.
(6) Moura CA & Moura CG, Methotrexate still works: comment on the articles by Rohr et al and Hirata et al. Arthritis Care Res. 2018; 70: 1118.
(7) Bello AE et al., Recommendations for optimizing methotrexate treatment for patients with rheumatoid arthritis. Open Access Rheumatol. 2017; 9: 67-79.
(8) O'Connor A et al., The rapid kinetics of optimal treatment with subcutaneous methotrexate in early inflammatory arthritis: an observational study. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17: 364.
(9) Schiff MH et al., Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 1549-1551.
(10) Pichlmeier U, Heuer KU, Subcutaneous administration of methotrexate with a prefilled autoinjector pen results in a higher relative bioavailability compared with oral administration of methotrexate. Clin Exp Rheumatol. 2014; 32: 563-571.
(11) Kremer JM, Still Trying to Understand Methotrexate. J Rheumatol. 2014; 41: 2099-2101.
(12) Rutkowska-Sak L et al., Oral vs. subcutaneous low-dose methotrexate treatment in reducing gastrointestinal side effects Reumatologia 2009; 47: 207-211.
(13) Borman P et al., Letter to the Editor. Subcutaneous (SC) Methotrexate (MTX) is Better and Well-Tolerable than Oral MTX in Rheumatoid Arthritis Patients, Switched from Oral to SC Administration Due to Gastrointestinal Side Effects. Open Rheumatol J. 2014; 8:18-19.
(14) Mueller-Ladner U et al., Tolerability and patient/physician satisfaction with subcutaneously administered methotrexate provided in two formulations of different drug concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Open Rheumatol J. 2010; 4: 15-22.
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(16) Pachon JA et al., Assessing usability, label comprehension, pen robustness and pharmacokinetics of a self-administered prefilled autoinjector pen of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. SAGE Open Med. 2014; 2 :2050312114564241.
(17) Freundlich B et al., Nearly pain-free self-administration of subcutaneous methotrexate with an autoinjector: results of a phase 2 clinical trial in patients with rheumatoid arthritis who have functional limitations. J Clin Rheumatol. 2014; 20: 256-260.
(18) Hazlewood GS et al., The comparative effectiveness of oral versus subcutaneous methotrexate for the treatment of early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1003-1008.
(19) O'Connor A et al., The rapid kinetics of optimal treatment with subcutaneous methotrexate in early inflammatory arthritis: an observational study. BMC Musculoskelet Disord. 2016; 17: 364.
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(21) Fráňová J et al., Methotrexate efficacy, but not its intolerance, is associated with the dose and route of administration. Pediatric Rheumatology. 2016; 14: 36.
Längeres Ansprechen unter subkutaner Applikation
Dr. Carter Thorne, Kanada, bestätigte die Vorteile von subkutanem MTX anhand von Best-Practice-Erfahrungen. Die kanadische Beobachtungskohorte zu früher Arthritis (CATCH) belegt die Vorteile einer optimierten Dosierung und subkutanen Applikation. So wurde nachgewiesen, dass vor allem in der Initialtherapie der frühen rheumatoiden Arthritis eine optimierte Dosierung mit einem verbesserten Ansprechen und geringeren Therapieversagen einhergeht (18-20). Mit der subkutanen Gabe wird insbesondere ab Dosierungen von > 15 mg/Woche die Resorption von Methotrexat verbessert. Neue Daten belegen, so Thorne, dass „Patienten mit subkutaner MTX-Monotherapie im Vergleich zu oralem MTX seltener wechseln (45% vs 79%) und länger auf die Behandlung ansprechen“ (20).Weitere Anwendungsgebiete: Juvenile Dermatomyositis und pädiatrischen Uveitis
Mit Blick auf die Dosierung fasste Thorne zusammen, dass „eine Initialtherapie mit einer optimierten MTX-Dosierung von 25 mg/Woche subkutan verabreicht einen besseren Therapieerfolg ermöglicht.” Diese Steigerung der Effektivität durch die Adaption von Dosierung und Applikationsform gelte auch für die Therapie von Kindern mit Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA), betonte Prof. Pavla Doležalová, Tschechien. Auch in Zeiten der Biologika bleibe MTX nach wie vor die erste Wahl bei der Therapie der JIA und anderer seltener Erkrankungen, wie der juvenilen Dermatomyositis und pädiatrischen Uveitis.Früher Therapiebeginn entscheidend
Die Positionierung von Methotrexat als Erstlinien-Therapeutikum ist in der therapeutischen Effektivität und in dem günstigen Toxizitäts-Profil begründet. Mit Blick auf den Treat-to-Target Ansatz und das Therapieziel des Remissionserhaltes betonte Doležalová die Wichtigkeit einer optimierten MTX-Therapie. Entscheidend für den Therapieerfolg und eine anhaltende Remission sind ein früher Therapiebeginn mit einem intensivierten therapeutischen Regime in Form der subkutanen Applikation und einer Dosierung von circa 15 mg/m2/Woche (21).MTX auch begleitend möglich
Bezugnehmend auf neue Therapie-Strategien verwies Thorne abschließend auf messbare Aspekte einer erfolgversprechenden bewährten RA-Therapie. „Aktuelle CATCH-Daten untermauern die Vorteile der initialen subkutanen MTX-Mono- und Kombitherapie bei früher Arthritis. Dies gilt ebenso für die MTX-Begleittherapie (mit csDMARDS wie Biologika) bei RA-Patienten, bei denen die initiale MTX-basierte Therapie nicht angesprochen hat“ (20).Quelle:Medac
Literatur:(1) Medac Satelliten-Symposium „MTX remains gold standard in the era of biologics and new therapies”, European Congress of Rheumatology (EULAR), Madrid, 13. Juni 2019.(2) Smolen JS et al., EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 960-977.
(3) Combe B et al., 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 948-959.
(4) Singh JA et al., 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res. 2016; 68: 1-25.
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(15) Demary W et al., Subcutaneously administered methotrexate for rheumatoid arthritis, by prefilled syringes versus prefilled pens: patient preference and comparison of the self-injection experience. Patient Prefer Adherence. 2014; 8: 1061-1071.
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(17) Freundlich B et al., Nearly pain-free self-administration of subcutaneous methotrexate with an autoinjector: results of a phase 2 clinical trial in patients with rheumatoid arthritis who have functional limitations. J Clin Rheumatol. 2014; 20: 256-260.
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(21) Fráňová J et al., Methotrexate efficacy, but not its intolerance, is associated with the dose and route of administration. Pediatric Rheumatology. 2016; 14: 36.