SLE: Neue Therapieoptionen für eine komplexe Autoimmunerkrankung

Was ist Lupus erythematodes, die „Schmetterlingskrankheit“ bzw. Kollagenose?

Der Name Lupus erythematodes (LE) steht für Hautveränderungen im Gesicht, die vernarbten und geröteten Wolfsbissen ähneln. Aufgrund der Form der Rötung wird landläufig auch von „Schmetterlingskrankheit“ gesprochen. Die Autoimmunerkrankung zählt zu den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und wird aufgrund ihrer Manifestationen im Bindegewebe auch als Kollagenose geführt (1).

Was sind die 2 Hauptformen der Lupus erythematodes? 

Kutaner Lupus erythematodes und systemischer Lupus erythematodes

Lupus erythematodes tritt in unterschiedlichen Formen auf, denen das Schmetterlingserythem gemeinsam ist. Die 2 Hauptformen sind kutaner Lupus erythematodes (CLE) und systemischer Lupus erythematodes (SLE). Bei CLE ist nur die Haut von chronischen Entzündungen betroffen; bei SLE finden sich Manifestationen in verschiedenen Organsystemen von Haut, Niere bis Gehirn. Zu den Nebenformen zählen neonataler Lupus erythematodes, der bei Neugeborenen von SLE-erkrankten Müttern auftritt, und in der Regel nach wenigen Monaten wieder verschwindet, und medikamenteninduzierter Lupus erythematodes (DILE), der häufig erst länger Zeit nach Medikamenteneinnahme auftritt, sich nach dem Absetzen aber in der Regel auch wieder zurückbildet (1, 2).
 

Wie hoch ist die Prävalenz von SLE?

An SLE sind in Deutschland etwa 30.000 Menschen erkrankt, d.h. 37 von 100.000. Damit zählt SLE zu den seltenen Erkrankungen, die über eine Fallzahl von maximal 2 bis 5 Fällen pro 10.000 Menschen definiert sind.

Frauen erkranken häufiger an SLE als Männer

Bei einem Geschlechterverhältnis von 4:1 (w:m) erkranken insbesondere Frauen im Alter zwischen 16 und 55 Jahren (3, 4).

Welche Klassifikationskriterien unterstützen die Diagnosestellung bei SLE? 

Die komplexe Symptomatik des SLE ist diagnostisch oft schwierig einzuordnen, insbesondere weil der Verlauf ebenso heterogen ist und sich von akut, über subakut bis chronisch rezidivierend mit langen zwischenzeitlichen Remissionen darstellen kann. Als unspezifische Erstsymptome treten häufig nicht-infektiöses Fieber, Müdigkeit, Arthralgien oder unspezifische Muskel- und Gelenkschmerzen auf. So ist insbesondere bei jüngeren Patientinnen mit diesen Symptomen auch an SLE zu denken (1).

Diagnose mit SLEDAI, BILAG, ECLAM und EULAR/ACR-Klassifikation

Zur Diagnose und Erfassung der Aktivität des SLE dienen schon länger Scores und Empfehlungen, wie SLEDAI (SLE Disease Activity Index), BILAG (British Isle Lupus Assessment Groups) und ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measure). Auch die gängig EULAR/ACR-Klassifikation (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology, 2019) basiert auf klinischen Manifestationen. Darüber hinaus gelten Laborparameter wie Autoantikörper als wichtige Faktoren, sodass eine Klassifikation, spezifiziert in Laborparameter und Organdomänen diskutiert wird. Zusätzlich kann eine Gewichtung durch Punktewertung der einzelnen Kriterien zur Abschätzung dienen, wie stark ein Befund für SLE spricht (2, 5).

Neu strukturierte Diagnosekriterien

Als Kriterium für die SLE-Diagnose wird demnach der positive Labornachweis antinukleärer Antikörper (ANA) angesehen, die auch als Screening Parameter genutzt werden könnten. Als relevant gelten auch die Autoantikörper anti-Sm (Proteine der snRNPs) und anti-dsDNA (doppelsträngige DNA). Als weitere Laborparameter sind die Komplementfaktoren C3 und C4 gelistet (5). Die Kriterien klinischer Manifestationen sind in den Organdomänen Mukosa und muskuloskelettales System, Nephritis, Serositis, neuropsychiatrische Manifestationen, hämatologische sowie konstitutionelle und ungewöhnliche Manifestationen klassifiziert. Sie basieren auf chronischer Entzündung durch Verlust der Selbsttoleranz und Produktion hoher Titer von Autoantikörpern. Diese führen zur Ablagerung von Immunkomplexen in den Organen und Aktivierung des Komplementsystems. Die andauernden Entzündungen treiben die Organschädigung voran, was zu lebensbedrohlichen Situationen führen kann, insbesondere wenn Niere und Gehirn betroffen sind (5).

Was sind markante Organmanifestationen bei SLE?

So finden sich bei SLE, wie bei kutanem Lupus erythematodes, Ausschläge in 3 typischen Formen:
 

1. akuter kutaner Lupus (ACLE) (scharf begrenzte flache Rötung, wie das Schmetterlingserythem auf Wangen und Nasenrücken unter Aussparung der Nasolabialfalte),
2. subakuter kutaner Lupus (SCLE) (besonders sonnenexponierte Hautareale, mit ausgeprägter Fotosensitivität und ringförmigen Rötungen bzw. psoriasis-ähnlichen Veränderungen),
3. chronischer kutaner Lupus (CCLE). Im Rahmen der Gelenksbeteiligung kommt es bei SLE zur Lupusarthritis, häufig als Polyarthritis der Finger-, Hand- und Kniegelenke mit morgendlichem Gelenkschmerz und -steifigkeit oder Synovitis. Bei Lupusglomerulonephritis (Lupusnephritis) führen Immunkomplexe zur schmerzfreien Nierenentzündung, was diagnostisch die Bestimmung von Protein/Kreatinin und Albumin im Urin indiziert. Auch andere Organsysteme können im Verlauf der SLE betroffen sein, u.a. durch Serositis (Pleuritis oder perikardiale Schmerzen), Vaskulitis, Thrombozytopenie und Leukopenie (<4.000 /mm³). Außerdem ist eine neurologische Beteiligung in Form von Krampfanfällen oder Psychosen möglich (1).

Aufgrund der Vielfalt der Symptome wird SLE oft erst spät als solcher erkannt. Das Auftreten der Schübe ist nicht vorhersehbar und eine Abgrenzung zum Sjögren-Syndrom ist nicht immer eindeutig (6).

Wie kann das Therapieziel „niedrige Krankheitsaktivität“ bei SLE erreicht werden?

Der chronischen Erkrankung liegt nach heutigem Stand eine Fehlsteuerung auf Ebene der B-Zellen, T-Zellen, Makrophagen und/und Zytokine zugrunde. Die Ursache erscheint multifaktoriell und nicht abschließend geklärt, möglicherweise sind Viren, hormonelle und Umweltfaktoren und eine genetische Determinante beteiligt. Insbesondere mit Blick auf die Therapie werden Parallelen zur Entwicklung von COVID-19 diskutiert (7, 8).

Ist SLE heilbar? 

Eine kausale Therapie gibt es nicht; entsprechend der 2019 veröffentlichten SLE-Management-Empfehlungen der EULAR (9) gelten Remission bzw. niedrige Krankheitsaktivität als Therapieziel. So lassen sich die Schübe vieler Betroffener zwar reduzieren und mildern, die Erkrankung aber nicht heilen (1). Immerhin hat sich die 5-Jahres-Überlebensrate von 50% in den 1950er Jahren auf 90% in den letzten Jahren wesentlich verbessert. Eine Prognose über den individuellen Krankheitsverlauf ist aber nicht möglich (3). Angesichts der Schwere und Heterogenität des Krankheitsbildes sowie fehlender Therapiestandards ist eine AWMF-Leitlinie für Diagnose und Therapie in Bearbeitung (10).

Biologika, Immuntherapien, CAR-T-Zellen: Welche Therapiemöglichkeiten stehen bei SLE zur Verfügung?

Zur Behandlung zugelassen sind Hydroxychloroquin, Azathioprin und Belimumab (1, 6, 11). Grundpfeiler der Therapie ist für viele Betroffene Hydroxychloroquin, das auch als Malariamedikament und Basistherapeutikum anderer rheumatischer Erkrankungen eingesetzt wird. Neben einer augenärztlichen Kontrolle (mögliche Nebenwirkung Retinopathie) gelten Sonnenschutz und Vitamin D als Allgemeinmaßnahmen (1, 6). Im akuten Schub werden Kortikosteroide als schnell wirksame Immunmodulatoren genutzt, entweder als hochdosierte Infusions-Stoßtherapie oder in mittlerer Dosierung in Tablettenform zur Überbrückung bis zur Wirkung anderer Immunmodulatoren. Die Anwendung ist allerdings durch kurzfristige und langfristige Nebenwirkungen begrenzt. Bei Hautmanifestationen kann auch eine topische Anwendung in Form von Cremes oder Salben ausreichen (1, 6). Bei unzureichender Krankheitskontrolle werden je nach Art der Organmanifestationen auch andere Immunsuppressiva, wie Cyclophosphamid, Azathioprin oder Methotrexat (off-label) eingesetzt (1, 6).

Belimumab bei SLE

Die zunehmende Aufklärung der Pathophysiologie und der beteiligten Signalwege ermöglicht die Entwicklung neuer Therapeutika, wie Biologika, die auf B- und T-Zellen oder Typ-1-Interferon abzielen, sowie Small Molecules als Kinasehemmer zur Blockade inflammatorischer Signalwege (11). Die Rolle der B-Zellen in der Pathogenese des SLE hat zur Entwicklung und Add-on-Zulassung des Biologikums Belimumab geführt, das sich insbesondere als Nierenschutz bei Lupusnephritis bewährt hat. Der monoklonale IgG1-Antikörper hemmt die Aktivität des B-Zell-stimulierenden Zytokins BLyS und damit die Produktion von Autoantikörpern (11, 12).

Anifrolumab bei SLE

Auch Anifrolumab, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen Typ-I-Interferon-Rezeptor-Subunit-1, führte in der Langzeitbehandlung einer Open-label-extension Studie zur anhaltenden Verbesserung der Krankheitsaktivität bei akzeptablem Sicherheitsprofil. Die klinischen Phase-III-Studien TULIP 1 und 2 zeigten dabei auch die Bedeutung von Interferon-I bei der Pathogenese des SLE (11). Nun sprach der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA vor kurzem eine positive Opinion für den Antikörper zur SLE-Therapie aus. Er empfiehlt die EU-Marktzulassung des Antikörpers für Erwachsene mit mittlerem bis schwerem aktivem SLE mit positivem Autoantikörpernachweis und zuvor erfolgter Standardtherapie. Das First-of-its-kind-Medikament gilt damit als Hoffnungsträger einer neuen Therapiestrategie (13).

Zielgerichtete Therapie mittels CAR-T-Zellen bei SLE

Ein anderer neuer Ansatz zielt darauf, das immunologische Gleichgewicht, respektive die immunologische Toleranz wieder herzustellen. Eine aktuelle Fallbeschreibung zeigt eine zielgerichtete Therapie mittels CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen), die über CD19 an autoreaktive B-Zellen binden und diese zerstören können. Inzwischen sprachen mehrere Patient:innen mit einem gegenüber konventioneller Immunsuppression refraktärem SLE auf die CD19-spezifischen CAR-T-Zellen an (14).

Viele neue Ansätze gegen SLE

Eine ganze Reihe weiterer Ansätze sind in der Entwicklungs- oder Studienphase und lassen auf neue Therapieoptionen für die Zukunft hoffen. Seit Beginn des Jahres 2023 steht beispielsweise die erste orale Behandlungsoption mit Calcineurininhibitor zur Verfügung. Die weitere Aufklärung der Patholphysiologie und fehlgeleiteten Signalwege bei SLE wird dazu beitragen (11).
  Literatur:(1) Aringer, M. und Wiefel, K.  Lupus erkennen und gezielt behandeln. Heilberufe. 2020; 72(6): 27–31 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7240231/
(2) DGRH. Neue Klassifikationskriterien für Rheuma-Erkrankung. 13-06.2018.
https://dgrh.de/Start/DGRh/Presse/Pressemitteilungen/Pressemitteilungen/2018/Pressemitteilung-Nr.-7-2023.html
(3) Internisten im Netz. Systemischer Lupus erythematodes: Definition & Häufigkeit.Was ist der Systemische Lupus erythematodes? https://www.internisten-im-netz.de/krankheiten/sle/was-wie-haeufig-ist-sle.html
(4)  Infothek: Orphan diseases. https://www.journalmed.de/infotheken/uebersicht/orphan_diseases
(5) Aringer, M. und Johnson, S.R. Classifying and diagnosing systemic lupus erythematosus in the 21st century. Rheumatology 2020;59:v4–v11. doi:10.1093/rheumatology/keaa379
(6) Mucke, J. und Korsten, P. Systemischer Lupus erythematodes und primäres Sjögren-Syndrom. On- und Off-Label-Therapie – aktueller Stand 2021. Arthritis und Rheuma 2021; 41(02): 94-104.doi: 10.1055/a-1379-3190
(7) Demirkaya, E. et al. New Horizons in the Genetic Etiology of Systemic Lupus Erythematosus and Lupus-Like Disease: Monogenic Lupus and Beyond. J Clin Med. 2020 Mar; 9(3): 712. doi: 10.3390/jcm9030712
(8) Kraus, D. und Weinmann-Menke, J. Autoimmunphänomene – Was uns SLE über COVID-19 verrät. Dt. Ärztebl. 2021 118:49
(9)  Fanouriakis et. al., 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus.
Annals of the Rheumatic Diseases. 2019, Vol. 78, 6. BMJ Journals. doi: 10.1136.
(10) AWMF online. Angemeldetes Leitlinienvorhaben: Systemischer Lupus erythematodes: Diagnose und Management, Registernummer 060 – 008-
(11) Tsang-A-Sjoe, M.W.P. und Bultink, I.E.M. New developments in systemic lupus erythematosus.
Rheumatology 2021: 60, Suppl.
(12) Antikörper Belimumab und Daratumumab erzielen bei systemischem Lupus erythem atodes gute Wirkung. 2020 Dt. Ärztebl. Online. https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/SW/seltene%20erkrankungen?s=Lupus&p=1&n=1&nid=116610
(13)  SLE: Anifrolumab erhält Positive Opinion des CHMP. Journalmed online. 2021. https://www.journalmed.de/news/lesen/sle_anifrolumab_positive_opinion_chmp
(14) Mackensen, A. et al., Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus, Nature Medicine, Vol. 28, 2124–2132 (2022)