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Schwerpunkt März 2022

Metastasen, aber kein Tumor – Das CUP-Syndrom

von Prof. Dr. med. Alwin Krämer

Metastasen, aber kein Tumor – Das CUP-Syndrom
© Mr.Ilkin - stock.adobe.com
Beim CUP-Syndrom (Carcinoma of Unknown Primary) werden zwar Metastasen nachgewiesen, jedoch kann trotz aller zur Verfügung stehenden technischen Modalitäten kein zugehöriger Primärtumor identifiziert werden. Das CUP-Syndrom geht zudem mit einer hohen Mortalität einher – es handelt sich um die vierthäufigste zum Tode führende Tumorerkrankung. Diagnose und Therapie dieser Tumorentität sind generell schwierig, das mediane Gesamtüberleben ist mit 9 Monaten sehr kurz, und die Prognose ist insgesamt sehr schlecht. Entsprechend gibt es beim CUP-Syndrom einen hohen Informations- und Forschungsbedarf. Prof. Dr. Alwin Krämer, Heidelberg, sprach mit unserer Redakteurin Dr. med. vet. Astrid Heinl über die aktuellen Erkenntnisse bezüglich des CUP-Syndroms.
Alwin Krämer
Prof. Dr.
Alwin Krämer,
Heidelberg

Seit wann spricht man vom CUP-Syndrom? Wie viele Patient:innen sind davon betroffen? Wie ist das CUP-Syndrom altersmäßig aufgeteilt?

Genau wie andere Tumorerkrankungen auch gibt es das CUP-Syndrom vermutlich schon immer. Die ersten Berichte dazu sind Anfang des 20. Jahrhunderts erschienen. Die erste Publikation zum CUP-Syndrom, die mir bekannt ist, stammt aus dem Jahr 1907. Der amerikanische Chirurg William Stewart Halsted, der die radikale Mastektomie mit der systematischen Lymphknotenentfernung etabliert hat, beschrieb hier Patient:innen, bei denen man zwar axilläre Lymphknoten gefunden hatte, in der operativ entfernten Brust jedoch keinen Tumor nachweisen konnte. Aktuell sind ca. 2% aller neu diagnostizierten bösartigen Tumoren CUP-Syndrome, und die Inzidenz liegt bei etwa 10-15/100.000 Personen/ Jahr. Ähnlich wie bei den meisten anderen soliden Tumoren nimmt das Erkrankungsrisiko mit dem Alter zu; der Erkrankungsgipfel ist mit 75-85 Jahren dabei sehr hoch. Frauen und Männer erkranken in etwa gleich häufig.

Wo finden sich die häufigsten CUP-Manifestationen? Wann werden die Patient:innen üblicherweise bei Ihnen und in anderen Zentren vorstellig?

Am häufigsten befallen sind Leber, Lunge, Knochen, Lymphknoten und das Gehirn. Die große Mehrheit der Patient:innen – ca. 80-85% – weist ein prognostisch ungünstiges, disseminiertes CUP-Syndrom auf. Entsprechend findet sich nur in etwa 15-20% der Fälle ein Subtyp, der prognostisch günstiger verläuft. Typischerweise kommen die Patient:innen mit einer Tumorerkrankung zu uns, die zuvor schon in einem Krankenhaus oder bei niedergelassenen Ärzt:innen anhand eines auffälligen Tast-, Ultraschall- oder Röntgenbefundes diagnostiziert wurde. Oft wurden dort auch bereits eine Biopsie-Entnahme sowie die Suche nach einem Primärtumor in gewissem Umfang veranlasst. Wird hier kein Ergebnis erzielt, werden die Patient:innen mit Verdacht auf ein CUP-Syndrom zu uns überwiesen. Seltener kommen die Patient:innen nur mit einem Bildgebungsbefund, sodass eine Biopsie dann bei uns durchgeführt wird.

Bezüglich CUP-Syndrom sind wir in Heidelberg mit ca. 100 neuen Patient:innen pro Jahr vermutlich das größte Zentrum in Deutschland. Vor allem die jüngeren Patient:innen kommen aus dem ganzen Bundesgebiet, z.T. auch aus dem Ausland zu uns. Ältere Betroffene können demgegenüber häufig keine weite Anreise mehr auf sich nehmen, sodass diese Patient:innen bei uns in Heidelberg eher unterrepräsentiert sind. Darüber hinaus setzt sich die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in der Arbeitsgruppe „CUP-Syndrom“ verstärkt mit dieser Erkrankung auseinander. Zahlreiche andere Kliniken und niedergelassene Onkolog:innen verfügen ebenfalls über große Erfahrung bezüglich der Diagnose und Therapie des CUP-Syndroms. An der letzten nationalen Studie waren 10 Studienzentren beteiligt – das sind die Zentren, die sich bundesweit besonders intensiv mit dem CUP-Syndrom beschäftigen.
 

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Welche diagnostischen Möglichkeiten werden aktuell beim CUPSyndrom angewandt, um auf den Primärtumor zu schließen?

Beim CUP-Syndrom handelt es sich im Gegensatz zu anderen Tumorerkrankungen um eine Ausschlussdiagnose, da man bei dieser Erkrankung nur Metastasen findet und die Diagnose CUP-Syndrom erst gestellt wird, wenn ein dafür verantwortlicher Primärtumor nicht gefunden werden kann. Verschiedene onkologische Fachgesellschaften haben deshalb hierzu Verfahrens-Richtlinien herausgegeben, die die erforderlichen Maßnahmen zur Diagnose eines CUP-Syndroms zusammenfassen. In Europa hat die European Society for Medical Oncology (ESMO) entsprechende diagnostische Richtlinien herausgegeben. Aktuell sind wir dabei, diese Richtlinien zu aktualisieren und die diagnostischen Algorithmen zu verbessern und zu präzisieren. Eine aktuelle Version mit neuen diagnostischen Richtlinien der ESMO wird 2022 veröffentlicht. Die beiden zentralen Untersuchungen, die stets durchgeführt werden, sind eine Biopsie-Entnahme mit zusätzlichen immunhistochemischen Analysen sowie bildgebende Verfahren, typischerweise die Computertomografie (CT). Weitere gezielte Untersuchungen erfolgen abhängig von der individuellen Anamnese und dem histologischen Befund.

Die Basisdiagnostik umfasst daher:
 
  • Anamnese,
  • körperliche Untersuchung,
  • Biopsie-Entnahme,
  • Histologie/Immunhistologie,
  • bildgebende Verfahren wie CT,
  • weitere spezialisierte Untersuchungen,
in Abhängigkeit von den jeweiligen Befunden.

In wie vielen Fällen kann kein Primärtumor nachgewiesen werden? Welche Erklärung(en) gibt es dafür, dass kein Primärtumor entdeckt wird?

Entscheidend ist die umfassende Diagnostik: Wurden alle in den oben erwähnten Richtlinien vorgeschlagenen Untersuchungen durchgeführt, der Primärtumor aber nicht entdeckt, kann man davon ausgehen, dass man diesen zu Lebzeiten der Patient:innen auch im weiteren Verlauf mit großer Wahrscheinlichkeit nicht findet. Nur in etwa 10-20% der Fälle wird ein Primärtumor nachgewiesen. Es ist deshalb auch nicht sinnvoll, sich allzu lange mit der Suche danach aufzuhalten und dafür ggf. sogar Therapieverzögerungen in Kauf zu nehmen. Stattdessen empfiehlt es sich, die Diagnose „CUP-Syndrom“ zu akzeptieren und die Patient:innen zeitnah zu behandeln. Bisher gibt es keine eindeutige Erklärung dafür, warum kein Primärtumor ausfindig gemacht werden kann. Es existieren einige Erklärungsmodelle, wie die Zerstörung des Primärtumors durch das Immunsystem.

Durch Immun-Escape-Mechanismen, durch die sich veränderte Tumorzellen vor dem Immunsystem sozusagen verstecken und nicht erkannt werden, wachsen die Metastasen, jedoch nicht der Primärtumor. Es ist durchaus wahrscheinlich, dass dieser Mechanismus auf einige Fälle zutrifft, aber wir können noch nicht definitiv sagen, ob dies stets auf den gleichen Mechanismus zurückzuführen ist. Eine weitere mögliche Erklärung ist die Entstehung von Metastasen aus Frühformen von Tumoren, die bereits zu einem früheren Zeitpunkt entfernt wurden, wie beispielsweise Darmpolypen oder Vorstufen eines Zervixkarzinoms.

Theoretisch ist vorstellbar, dass diese Krebsvorstufen bereits vor ihrer Entfernung gestreut hatten und diese Manifestationen dann zu einem späteren Zeitpunkt entdeckt und als CUPSyndrom diagnostiziert werden, weil der dafür verantwortliche Primärtumor zu diesem Zeitpunkt ja nicht mehr vorhanden ist.

Darüber hinaus kann bei Patient:innen, die schon einmal eine Tumorerkrankung hatten und Jahre später ein vermeintliches CUP-Syndrom entwickeln, das CUP-Syndrom ein Rezidiv dieser initialen Tumorerkrankung darstellen. Bei diskrepanter Histologie von ursprünglichem Primärtumor und aktuellen Metastasen kann eine vergleichende Mutationsanalyse diagnostisch weiterhelfen.

Welche Therapie kommt zum Einsatz, wenn der Primärtumor nicht identifiziert wird? Erfolgt z.B. eine Bestrahlung, wenn Gehirnmetastasen festgestellt werden?

Wenn es sich um eine isolierte Gehirnmetastase handelt, die operativ entfernt werden kann, ist die Operation mit Nachbestrahlung des Tumorbettes einer alleinigen Bestrahlung überlegen. Bei Patient:innen mit (wenigen) isolierten Metastasen, die man unabhängig von der Lokalisation operieren kann und nachbestrahlt, ist die Prognose mit einem mittleren berleben von über 50 Monaten sehr viel besser als bei Patient:innen mit disseminiertem CUP-Syndrom. In diesen Fällen – und damit bei der überwiegenden Mehrheit der Patient:innen – beträgt das mediane Überleben selbst innerhalb von großen Studien nur 9 Monate und außerhalb von Studien, in denen ein Teil der Patient:innen nicht chemotherapeutisch, sondern ausschließlich palliativ behandelt wird, sogar nur 3 bis 4 Monate. Damit hat das CUP-Syndrom eine ähnlich schlechte Prognose wie das metastasierte Pankreaskarzinom. Es ist daher wichtig, die Subgruppe der Patient:innen mit limitierter Erkrankung, bei denen mittels Operation und Nachbestrahlung alle sichtbaren Tumormanifestationen entfernt werden können, zu erfassen und entsprechend zu behandeln. Auch Patient:innen, die anderen prognostisch günstigen Subgruppen zugeordnet werden können, müssen erkannt und einer dementsprechend spezifischen Therapie zugeführt werden, um ihre Prognose zu verbessern.

Wir planen ab der zweiten Jahreshälfte 2022 eine Studie, in der untersucht werden soll, ob die Prognose von Patient:innen mit limitierer Erkrankung durch eine postoperative adjuvante Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor noch weiter verbessert werden kann.

Die derzeitige Standardtherapie für das prognostisch ungünstige disseminierte CUP-Syndrom ist eine Platin-basierte Kombinationschemotherapie mit Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit einer weiteren Substanz. Damit kann, wie bereits erwähnt, ein mittleres Überleben von ca. 9 Monaten erreicht werden, was natürlich nicht zufriedenstellend ist. In einer großen, internationalen Studie (CUPISCO) untersuchen wir derzeit, ob zielgerichtete mutationsspezifische und Immuntherapien einer Platin-basierten Standardchemotherapie überlegen sind. Hierzu erfolgt zunächst eine Sequenzierung des Tumorgenoms. Wenn genetische Veränderungen gefunden werden, für die zielgerichtet wirksame Substanzen zu Verfügung stehen, erhalten die Patient:innen im experimentellen Arm der Studie das entsprechende Medikament. Patient:innen im Kontroll-Arm werden zum Vergleich mit einer Platin-basierten Chemotherapie behandelt.

Derzeit sind im Rahmen der CUPISCO-Studie 12 verschiedene zielgerichtete Therapien und Immuntherapien für unterschiedliche Mutationskonstellationen verfügbar. Wir hoffen sehr, dass mit diesen modernen Verfahren bessere Ergebnisse erzielt werden können als mit dem derzeitigen Standard einer Platin-haltigen Chemotherapie. Mithilfe einer genomischen Untersuchung des Tumormaterials kann das CUP-Syndrom in Zukunft darüber hinaus wahrscheinlich im Rahmen einer molekularen Klassifikation besser in klinisch relevante Untergruppen eingeteilt werden. Dies wird auch eine bessere Prognoseabschätzung sowie prädiktive Aussagen zum Ansprechen auf unterschiedliche Therapiestrategien ermöglichen. All das zeigt, dass nun endlich auch auf dem Gebiet des CUP-Syndroms mehr Forschung betrieben wird, was hoffentlich ein verbessertes Verständnis sowie eine bessere Prognose von Patient:innen mit dieser bisher vernachlässigten Erkrankung zur Folge hat.

Vielen Dank für das Gespräch!
Das Interview führte Dr. med. vet. Astrid Heinl

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