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Medizin

11. Dezember 2014 Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis: Positive Ergebnisse mit Brodalumab

Die zulassungsrelevante, mehrarmige Phase III-Studie AMAGINE-2TM zur Untersuchung von Brodalumab in zwei Dosierungen bei über 1.800 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, hat die primären Endpunkte gegenüber Ustekinumab und Placebo bis Woche 12 erreicht. Sowohl die Gabe von 210 mg Brodalumab alle zwei Wochen als auch die Brodalumab gewichtsbasierte Analyse-Gruppe erwies sich hinsichtlich des primären Endpunktes, die komplette Abheilung der Hauterscheinungen, beurteilt nach dem Psoriasis Area Severity Index (PASI 100) gegenüber Ustekinumab als überlegen.

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Verglichen mit Placebo erzielte ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die mit Brodalumab behandelt wurden, gegenüber dem Studienbeginn eine mindestens 75%ige Besserung der Krankheitsschwere (PASI 75) in Woche 12. Bei einem signifikant größeren Anteil an Patienten, die mit Brodalumab behandelt wurden, war im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen die Haut klar oder fast klar und wies einen sPGA-Score (static Physician Global Assessment) von 0 oder 1 auf.
 
Die Ergebnisse zeigen, dass 44,4% der Patienten aus der Brodalumab 210 mg-Gruppe, 33,6% der Patienten aus der Brodalumab gewichtsbasierten Gruppe, 25,7% der Patienten aus der 140 mg-Brodalumab-Gruppe, 21,7% der Patienten aus der Ustekinumab-Gruppe und 0,6% der Patienten aus der Placebo-Gruppe eine komplette Abheilung der Hauterscheinungen (PASI 100) erzielten. Zusätzlich erreichten 86,3% der Patienten aus der Brodalumab 210 mg-Gruppe, 77,0% der Patienten aus der Brodalumab gewichtsbasierten Gruppe, 66,6% der Patienten aus der 140 mg Brodalumab-Gruppe, 70,0% der Patienten aus der Ustekinumab-Gruppe und 8,1% der Patienten aus der Placebo-Gruppe einen PASI 75.
 
"Die Ergebnisse von AMAGINE-2 unterstreichen, dass die Behandlung mit Brodalumab einer signifikanten Zahl von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis helfen könnte, eine komplette Abheilung der Hauterscheinungen zu erreichen. Bei der großen Mehrheit könnte zumindest eine 75%ige Verbesserung der Erkrankung erreicht werden", sagte Dr. Sean E. Harper, Executive Vice President Research and Development bei Amgen. "AMAGINE-2 ist die dritte und letzte Zulassungsstudie in unserem Phase III Psoriasis-Programm und die soliden Daten dieser Studien werden die Basis für unseren globalen Zulassungsplan bilden. Wir freuen uns auf Diskussionen mit den Zulassungsbehörden."
 
Alle wichtigen sekundären Endpunkte im Vergleich von Brodalumab und Placebo wurden erreicht. Der erste wichtige sekundäre Endpunkt, der den PASI 100 für Brodalumab (140 mg) mit Ustekinumab in Woche 12 verglich, war numerisch größer, aber statistisch nicht signifikant (p=0,078). Die verbleibenden sekundären Endpunkte gegenüber Ustekinumab waren ebenfalls numerisch größer (alle nominellen p-Werte lagen unter 0,05), konnten aber aufgrund der sequentiellen Untersuchungsmethode nicht als signifikant erachtet werden.
 
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Brodalumab-Gruppe (mehr als 5% der Patienten in jeder Gruppe) waren Erkältung, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten auf bei 1,0% der mit 210 mg behandelten Patienten, bei 1,2% der Patienten in der gewichtsbezogenen Gruppe und 2,1% der Patienten, die mit 140 mg behandelt worden waren. Im Vergleich dazu waren es unter Ustekinumab 1,3% und 2,6% unter Placebo während der placebokontrollierten Studienphase. Während der zwölfwöchigen placebokontrollierten Einleitungsphase kam es zu einem (0,2%) fatalen Ereignis in Form eines Schlaganfalls, der nach Einschätzung der Studienärzte keinen Bezug zur Behandlung hatte.
 
Brodalumab ist der einzige in der klinischen Entwicklung befindliche Wirkstoff, der an den Interleukin-17 (IL-17)-Rezeptor bindet und den für die Entzündung verantwortlichen Signalweg hemmt, indem er die Anbindung verschiedener IL-17-Zytokine (A, F und A/F) an den Rezeptor blockiert. Der IL-17-Rezeptor und die Zytokin-Familie spielen in der Entwicklung und klinischen Manifestation der Plaque-Psoriasis eine zentrale Rolle.
 
"Diese Ergebnisse bestätigen unsere Überzeugung, dass die Bindung an den IL-17 Rezeptor zur Hemmung der entzündlichen Signalwege einen signifikanten Nutzen für Psoriasis-Patienten hat", sagte Dr. Briggs W. Morrison, stellvertretender Vizepräsident von Global Medicines Development bei AstraZeneca. "Wir freuen uns darauf, detaillierte Ergebnisse des AMAGINE-Programms in bevorstehenden wissenschaftlichen Foren vorzustellen."
 
Das AMAGINE-Programm besteht aus drei zulassungsrelevanten Phase III-Studien, mit denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Brodalumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis beurteilt wird. Die ersten Ergebnisse aus AMAGINE-1TM, in der Brodalumab mit Placebo verglichen wurde, wurden im Mai 2014 bekannt gegeben. Erste Ergebnisse aus AMAGINE-3TM, in der Brodalumab mit Ustekinumab und Placebo verglichen wurde, wurden im November 2014angekündigt. AMAGINE-2 und AMAGINE-3 verfügen über ein identisches Design. Die drei Zulassungsstudien liefern die Basis für die für 2015 geplanten globalen Zulassungsanträge
 
Design der AMAGINE-2-Studie

AMAGINE-2 ist eine Studie der Phase III zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Brodalumab in zwei Dosierungen, die alle zwei Wochen als subkutane Injektion verabreicht wurden, im Vergleich zu Ustekinumab und Placebo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis. In der Studie wurden auch Sicherheit und Wirksamkeit von vier Therapieschemata mit Brodalumab als Erhaltungstherapie geprüft. Der primäre Endpunkt im Vergleich von 210 mg Brodalumab sowie der vorher festgelegten gewichtsbasierten Analysegruppe mit Ustekinumab war der Anteil der Patienten, die eine vollständige Abheilung der Hauterscheinungen erreicht hatten, nachgewiesen anhand des PASI 100 in Woche 12. Die primären Endpunkte beim Vergleich von Brodalumab und Placebo betrafen den Anteil der Patienten, die eine Verbesserung der Krankheitsschwere gegenüber Studienbeginn um mindestens 75 Prozent in Woche 12 erreichten (PASI 75) und die ein klares oder fast klares Hautbild gemäß sPGA (0 oder 1) in Woche 12 aufwiesen.
 
Die Studie begann mit einer 12 Wochen dauernden doppelblinden Vergleichswirkstoff- und Placebo-kontrollierten Einleitungsphase, für die die Patienten im Verhältnis 2:2:1:1 auf Brodalumab (210 mg oder 140 mg), Ustekinumab (Dosis laut Fachinformation) oder Placebo randomisiert wurden. In Woche 12 wurden die Patienten, die zuvor auf einen Brodalumab-Arm randomisiert worden waren, im Verhältnis 2:2:2:1 für die Erhaltungsphase neu randomisiert und erhielten anschließend 210 mg oder 140 mg Brodalumab in vier verschiedenen Therapieschemata zur Erhaltung. Patienten, die ursprünglich auf Ustekinumab randomisiert wurden, behielten diese Therapie unverändert bei, während Patienten, die ursprünglich auf Placebo randomisiert worden waren, auf Brodalumab 210 mg alle zwei Wochen umgestellt wurden.
 
In Woche 52 begann für die Patienten die Langzeit-Verlängerungsphase der Studie; Patienten, die ursprünglich auf Ustekinumab randomisiert worden waren, erhielten dann 210 mg Brodalumab alle zwei Wochen. Alle anderen Patienten behielten die Brodalumab-Therapie in der gleichen Dosierung bei, die sie bis Woche 52 erhalten hatten. Patienten können bis zu 271 Wochen (ca. fünf Jahre) in die Studie einbezogen werden. Amgen wird während dieses langfristigen Zeitraums weiterhin Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sammeln.
 
Der PASI-Score dient als Maß für Rötung, Schuppung und Dicke der Psoriasis-Plaques und für die Ausdehnung auf der Körperoberfläche. Die Therapiewirksamkeit wird häufig anhand der Senkung des PASI gegenüber der Ausgangslage bewertet (z. B. bedeutet PASI 75 einen Rückgang um 75%, PASI 90 bedeutet einen Rückgang um 90% und PASI 100 steht für die vollständige Abheilung der erkrankten Hautareale).
 
Der sPGA-Score ist eine standardisierte globale Einschätzung des Psoriasis-Schweregrades durch den Arzt zu einem bestimmten Zeitpunkt. Die Einschätzung bezieht sich auf das Ausmaß von Plaques, Schuppung und Rötung. Ärzte können den Grad der Psoriasis als klar (0), fast klar (1), leicht (2), mittelschwer (3), schwer (4) oder sehr schwer (5) bewerten.

Literaturhinweise:

(1) National Psoriasis Foundation. Symptoms and diagnosis. http://www.psoriasis.org/about-psoriasis/symptoms-and-diagnosis. Zugriff am 10. September 2014.
(2) National Psoriasis Foundation. Frequently asked questions. http://www.psoriasis.org/about-psoriasis/faqs. Last updated 2014. Zugriff am 10. September 2014.
(3) International Federation of Psoriasis Associations. Psoriasis is a Serious Disease Deserving Global Attention: A report by the International Federation of Psoriasis Associations. www.ifpa-pso.org/getfile.ashx?cid=279366&cc=3&refid=18. Zugriff am 10. September 2014.
(4) American Academy of Dermatology. Psoriasis. http://www.aad.org/media-resources/stats-and-facts/conditions/psoriasis. Last updated 2014. Zugriff am 10. September 2014.
(5) Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and Type 17 Helper T Cells. The New England Journal of Medicine. 2009; 361: 888-98.

Quelle: Amgen


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