Donnerstag, 30. Juni 2022
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Medizin

Filgotinib: Therapie der rheumatoiden Arthritis im Praxis-Check

Filgotinib: Therapie der rheumatoiden Arthritis im Praxis-Check
©sebra - stock.adobe.com
Der JAK1-Inhibitor Filgotinib wurde in einem umfangreichen Studienprogramm bei über 3.500 Patienten mit moderater bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht. Die Ergebnisse unterstreichen die gute Wirksamkeit sowie das vorteilhafte Sicherheitsprofil u.a. bei Patienten, die unzureichend auf Methotrexat (MTX) ansprechen, oder die bereits mit einem oder mehreren Biologika vorbehandelt sind (1-6). Filgotinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit MTX angewendet werden (1). Dr. Silke Zinke, Berlin, stellte auf einem Symposium im Rahmen des virtuellen BDRh-Kongresses 2021 3 Kasustiken aus ihrem Praxisalltag vor, welche die umfangreiche Evidenz für Filgotinib unterstützen.
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Zu den pathophysiologischen Hintergründen einer RA gehört eine Dysbalance des komplexen Netzwerks pro- und antiinflammatorischer Zytokine (7, 8). Eine Schlüsselrolle bei der intrazellulären Signaltransduktion von Zytokinen spielen Januskinasen (JAKs), deren Signalweg von einem erheblichen Anteil an Treiberzytokinen der RA genutzt wird (7, 8). Die JAK-Familie hat 4 Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 (Tyrosinkinase 2) – die paarweise auftreten und jeweils unterschiedliche Effektorprofile haben. „Therapeutisches Ziel ist eine spezifische JAK-Inhibition, um das Zytokin-Gleichgewicht wiederherzustellen:  Signalwege, die Entzündungsprozesse fördern, sollen gehemmt werden, andere, die zum Beispiel für die Erythropoese zuständig sind, sollen dagegen nicht beeinflusst werden“, erklärte Dr. Zinke.

Filgotinib bei Patienten mit MTX-Versagen

Anhand von Fallbeispielen unterstrich Zinke, wie ein breites Spektrum an Patienten in unterschiedlichen Therapiesituationen von Filgotinib (Jyseleca®) profitieren kann: Ein heute 40-jähriger Mann mit seropositiver RA stellte sich im Oktober 2020 mit einem hochaktiven Krankheitsbild in der Praxis vor (DAS28: 8,2). Er hatte einen hohen Bedarf an oralen Kortikosteroiden (OCS) und die MTX-Dosis musste nach kurzer Zeit aufgrund eines Anstiegs der Leberwerte reduziert werden. „Da ein schneller Wirkeintritt bei diesem Patienten von besonderer Bedeutung war, wurde er auf Filgotinib 200 mg 1-mal täglich + MTX eingestellt mit dem Ergebnis eines raschen Rückgangs der Entzündungsaktivität und der körperlichen Beeinträchtigungen‟, so Zinke.

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Das Setting der Kasuistik entspricht dem der zulassungsrelevanten FINCH 1-Studie, die Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX einschloss. Hierbei wurden Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg 1-mal täglich, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder Placebo jeweils in Kombination mit MTX verglichen (2). Die Wirkung – bestimmt als ACR20/50/70-Ansprechen – setzte rasch ein und hielt bis zum Studienende nach 52 Wochen an (1). Bereits nach 2 Wochen war Filgotinib + MTX der Behandlung mit Placebo + MTX bei den Patient-Reported-Outcomes (HAQ-DI-Scores und Schmerzempfindung) signifikant überlegen (9). Unter Filgotinib 200 mg + MTX erreichten außerdem in Woche 12 mehr Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen als unter dem Anti-Tumornekrosefaktor (TNF)-Antikörper Adalimumab + MTX und signifikant mehr Patienten waren unter Filgotinib 200mg + MTX zum Studienende in Remission (DAS28[CRP]-Score < 2,6) als unter Adalimumab + MTX (p<0,05) (2).

„Ein besonderer Vorteil von Filgotinib für diesen Patienten ist außerdem die niedrige Herpes-zoster-Rate, denn die Impfung gegen Gürtelrose ist der Ständigen Impfkommission (STIKO) zufolge erst ab dem 50. Lebensjahr indiziert‟, hob Zinke hervor. So zeigte eine integrierte Sicherheitsanalyse des aktiv-kontrollierten sowie des Langzeit(As-treated)-Analysesatzes der FINCH- und der DARWIN-Studien, dass die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Infektionen, schwerwiegende infektiöse Ereignisse, Herpes zoster und opportunistische Infektionen für Filgotinib 100 mg und 200 mg vergleichbar mit den aktiven Komparatoren Adalimumab und MTX war (6).

Erfolgreiche Therapie nach Biologika-Vorbehandlung

Der von Zinke vorgestellte Fall einer 50-jährigen Patientin, bei der seit 2016 eine seropositive RA bekannt war, unterstreicht, dass auch Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf bDMARDsd erfolgreich mit Filgotinib behandelt werden können: Nachdem zunächst über 4 Jahre mit oralem MTX eine im Wesentlichen gute Einstellung erreicht werden konnte, musste die Therapie im Feburar 2020 intensiviert werden. Doch trotz der Gabe von Kortikosteroiden (CS) zusätzlich zu 20 mg parenteralem MTX kam es erneut zum Schub. Im Mai 2020 wurde eine Therapie mit dem Anti-Tumornekrosefaktor (TNF)-Antikörper Etanercept zusätzlich zu MTX parenteral initiiert, der jedoch keine zufriedenstellende Wirkung zeigte: Nach 7 Monaten lag der DAS28 bei 3,6. Die Patientin litt unter nächtlichen Gelenkschmerzen sowie Morgensteifigkeit, weshalb sie auf Filgotinib 200 mg/Tag + MTX umgestellt wurde. Damit konnte ein der FINCH 2-Studie analoges gutes Ansprechen erreicht werden. Im Februar 2021 war der DAS28 auf 2,8 zurückgegangen.

In der FINCH 2-Studie wurden Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika randomisiert mit entweder Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg oder Placebo jeweils in Kombination mit konventionellen DMARDsd behandelt (3). In einer Subanalyse zeigte sich dabei u.a., dass das ACR20-Ansprechen auf Filgotinib in Woche 12 unabhängig von einer Vorbehandlung mit einem Interleukin-6-Rezeptorinhibitor oder TNF-Antikörper war (4). Die Filgotinib-Therapie führte im Vergleich zu Placebo außerdem zu höheren – mittels verschiedener Krankheitsaktivitäts-Scores gemessenen – Remissionsraten in Woche 12 und 24 (3, 10). Den Einsatz von Filgotinib als Monotherapie stützen die Ergebnisse der Studie FINCH 3 (5).

Gute Wirksamkeit und Sicherheit auch bei multimorbiden Patienten

Auswertungen der Baselinedaten integrierter Sicherheitsanalysen des Filgotinib-Studienprogramms zeigen, dass ein großer Teil der RA-Patienten Komorbiditäten aufweist. Dass Filgotinib auch bei multimorbiden Patienten zum Einsatz kommen kann, verdeutlichte Zinke anhand der Kasuistik einer 81-Jährigen: Neben ihrer RA litt die Patientin zudem an Hypertonus, Diabetes, Osteoporose, Z.n. Herzinfarkt und einer Niereninsuffizienz. Das Ansprechen auf MTX war gut, jedoch musste aufgrund einer progredienten Niereninsuffizienz MTX reduziert und schließlich im September 2020 abgesetzt werden. Die Gabe von Leflunomid kam infolge einer bekannten Unverträglichkeit ebenfalls nicht in Betracht. Eine Behandlung mit CS wurde begonnen. Dies führte im Oktober 2020 zu einem Aktivtitätsschub mit einem DAS28 von 6,0. Daraufhin wurde eine Umstellung auf Filgotinib 100 mg/Tag veranlasst. „Darunter zeigte die Patientin ein rasches und gutes Ansprechen – der DAS28 ging auf 2,8 zurück – und die Medikation wurde gut vertragen.‟

Die empfohlene Dosierung von Filgotinib beträgt 200 mg/Tag. Eine Anfangsdosierung von 100 mg/Tag wird bei Patienten ≥ 75 Jahre sowie bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis < 60 ml/min) empfohlen (1). Filgotinib ist kein klinisch relevanter Inhibitor oder Induktor der meisten Enzyme oder Transporter, die häufig an Wechselwirkungen beteiligt sind, wie z.B. Cytochrom-P450-Enzyme – ein weiterer potenzieller Vorteil bei der Therapie insbesondere multimorbider Patienten (1, 11).

Quelle: Galápagos

Literatur:

(1) Fachinformation Jyseleca®, Stand: April 2021.
(2) Combe B, et al. Ann Rheum Dis 2021; 0:1-11.
(3) Genovese MC, et al. JAMA 2019; 322:315-325.
(4) Gottenberg JE, et al. EULAR 2020, Poster THU0204.
(5) Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis 2021; 0:1-12.
(6) Genovese MC, et al. EULAR 2020, Poster THU0202.
(7) Smolen JS, et al. Nat Rev Dis Primers 2018; 4:18001.
(8) Virtanen AT, et al. BioDrugs 2019; 33:15-32.
(9) Kivitz A, et al. EULAR 2020, Poster FRI0128.
(10) Genovese MC, et al. ACR 2018, Poster L06.
(11) Namour F, et al. Drug Metab Lett 2016; 10:38-48.


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