Hämophilie A: Designer-Rekombinase kann Gen-Defekt korrigieren

Symptome der Hämophilie A

Menschen, die an der schweren Form der Hämophilie A leiden, können ein bestimmtes Protein nicht bilden, welches für die Blutgerinnung gebraucht wird. Hämophilie A-Patient:innen leiden häufig an spontanen Blutungen, welche zu chronisch schmerzhaften und degenerativen Gelenkerkrankungen, Hämatomen und auch potenziell lebensbedrohlichen inneren Blutungen führen können.

Derzeitige Therapie der Hämophilie A

Derzeit werden Patient:innen mit einer Protein-Ersatztherapie mit rekombinant hergestelltem Faktor VIII behandelt. Der Gerinnungsfaktor muss typischerweise mehrmals wöchentlich intravenös verabreicht werden. Die Patient:innen profitieren von dieser Behandlung. Allerdings können mit dieser Therapie bisher nur die Symptome der Erkrankung gelindert, aber keine Heilung erzielt werden. Dies könnte sich durch die Entwicklung der Designer-Rekombinase RecF8 durch das RecTech-Team um Buchholz in Zukunft ändern.

Designer-Rekombinasen ermöglichen gezielte Genom-Veränderungen

RecF8 ist die nächste Innovation basierend auf der Designer-Rekombinase Plattform-Technologie, die von der Arbeitsgruppe entwickelt wurde. Designer-Rekombinasen stellen ein vielseitiges und flexibles Genom-Editierungswerkzeug dar, welches präzise und effiziente Genom-Veränderung erlaubt. Die nun präsentierte Designer-Rekombinase RecF8 kann erstmals hochpräzise das fehlerhafte Faktor VIII-Gen korrigieren.

Potenzielle Therapie mit der Designer-Rekombinase RecF8 für Hämophilie A-Patient:innen

Etwa 50% der schweren Hämophilie A-Fälle sind auf eine Gen-Inversion zurückzuführen. RecF8 ist in der Lage, gezielt Sequenzen in dieser Inversion aufzuspüren und den invertierten DNA-Abschnitt wieder in die richtige Richtung zu drehen (Abb. 1). Das Team konnte zeigen, dass die für die Hämophilie A verantwortliche Gen-Inversion nach Behandlung mit RecF8 in Patientenzellen rückgängig gemacht und somit die Zellen geheilt werden konnten. Diese erfolgreichen Ergebnisse demonstrieren das hohe therapeutische Potenzial von Designer-Rekombinasen, da sie nun auch zur Korrektur von krankheitsauslösenden Gen-Inversionen herangezogen werden könnten.
 

Abb. 1: Schematische Darstellung der möglichen Anwendung der Designer-Rekombinase RecF8 zur Korrektur der Gen-Inversion im Faktor VIII-Gen. Der Ablauf der einzelnen Schritte ist durch Pfeile dargestellt (© TU Dresden, Buchholz Lab).

In-vitro-Ergebnisse müssen vor klinischer Studie mit Hämophilie A-Patient:innen im Tiermodell bestätigt werden

„Natürlich muss die Sicherheit von RecF8 in einem nächsten Schritt im Tiermodell bestätigt werden. Sollte sich die Spezifizität als auch Effizienz jedoch auch im Tiermodell zeigen, könnte einer klinischen Studie mit Patient:innen nichts mehr im Wege stehen. Die bisherigen Resultate sind vielversprechend und zeigen das hohe Potenzial der Technologie für eine künftige klinische Anwendung“, erläutert Buchholz.