ApoE4 beschleunigt die Entstehung der Alzheimer Demenz

Alzheimer: Ablagerung von fehlgefalteten Tau-Proteinen führt zur Zerstörung von Nervenzellen

Die Alzheimer-Krankheit (AK) zählt zu den häufigsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems und ist die Hauptursache für Demenz im Alter. Ihre Kennzeichen: Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, Sprachstörungen, Störungen des Denk- und Urteilsvermögens sowie Veränderungen der Persönlichkeit. Sie machen die Bewältigung des Alltagslebens immer schwieriger. Für die Entstehung der Erkrankung wesentlich ist zunächst die Verklumpung von Amyloid-Proteinen (Amyloid-Plaques) im Gehirn, die zeitlich verzögert zur Entstehung von fehlgefalteten Tau-Proteinen führen. Im Zuge der amyloid-assoziierten Entstehung und Ausbreitung der Tau-Ablagerungen werden schließlich die Nervenzellen und die Synapsen immer weiter zerstört, was letztlich zur Demenz führt.

Tau- und Amyloid-PET zur Überwachung des Krankheitsfortschritts

„Die zeitliche Verzögerung, mit der Amyloid die Tau-Ausbreitung anstößt, variiert aber von Mensch zu Mensch“, sagt Dr. Nicolai Franzmeier vom Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung des LMU Klinikums. Die Forschenden haben fast 370 Patient:innen mit einem Durchschnittsalter von über 70 Jahren näher beleuchtet. Sie wussten dabei genau, wer schon welche kognitiven Einschränkungen hatte und wer nicht – und wer die APOE-e4-Variante im Genom trägt. Über einen Zeitraum von rund 2 Jahren wurden die Probanden immer wieder mit bildgebenden Verfahren (Tau- und Amyloid-PET) untersucht. Diese Untersuchungen können dabei die Ausbreitung der krankhaften Amyloid- und Tau-Proteine im Gehirn erfassen. Über die Zeit lässt sich so ermitteln, wie rasch die Krankheit fortschreitet.

ApoE4 führt zu einer schnelleren Ausbreitung der Tau-Ablagerungen

Bei Patient:innen mit der e4-Risikovariante im ApoE-Gen (ApoE4) entwickelt sich die Kaskade der Erkrankung offenbar schneller. „Weniger Amyloid im Gehirn ist notwendig, um die Tau-Ausbreitung auszulösen“, sagt Franzmeier. Das heißt: Bei Patient:innen mit der ApoE4-Risikovariante scheint das Amyloid den fatalen Tau-Prozess früher zu triggern als bei Patient:innen ohne die Risikovariante.

Anti-Amyloid Medikamente haben eine geringere Wirksamkeit bei Patient:innen mit ApoE4

In Europa werden voraussichtlich bald neue Medikamente zugelassen, die das klinische Fortschreiten der Erkrankung leicht verzögern können, indem sie den Abbau von Amyloid-Plaques fördern. „Und da sagen die Daten unserer Studie, dass Patient:innen mit ApoE4 vermutlich früher mit diesen Medikamenten behandelt werden müssten, um die Ausbreitung von Tau und damit die Entstehung von Symptomen zu bremsen“, erklärt Anna Mary Steward. Dafür spricht, dass die Anti-Amyloid Medikamente in der klinischen Erprobungsphase bei Patient:innen mit ApoE4 eine geringere klinische Wirksamkeit zeigen, so Steward: „Sie verlangsamen den Abbau der Hirnleistung lange nicht so gut, obwohl das Amyloid-Protein aus dem Gehirn weggeräumt wird, weil wahrscheinlich der nächste entscheidende Schritt im Krankheitsprozess mit Tau früher begonnen hat.“

Frühere Alzheimer Behandlung bei ApoE4-Trägern

„Der Zeitpunkt der Intervention sollte bei ApoE4-Trägern in der Alzheimer-Behandlung überdacht werden, um möglicherweise die Ausbreitung von Tau zu verlangsamen und den kognitiven Verfall abzumildern. Angesichts der Tatsache, dass 40 bis 60% der sporadischen Alzheimer-Patient:innen die ApoE4-Variante tragen, ist dies für die Zukunft der Anti-Amyloid-Therapien von entscheidender Bedeutung" so Franzmeier.Quelle:

LMU Klinikum München

Literatur:(1) Steward A. et al. ApoE4 and Connectivity-Mediated Spreading of Tau Pathology at Lower Amyloid Levels, JAMA Neurol. 2023, abrufbar unter: https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2811627, Letzter Zugriff: 08.11.2023.