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Influenza-Impfung ist auch eine Impfung gegen Myokardinfarkt

von Martin Wiehl

Influenza-Impfung ist auch eine Impfung gegen Myokardinfarkt
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Dass der Impfschutz gegen Influenza weit über die Minderung des Risikos einer schweren viral bedingten akuten respiratorischen Erkrankung (ARE) hinausgeht, hat sich mittlerweile auch in medizinischen Fachkreisen herumgesprochen, die sich ansonsten eigentlich nicht so sehr mit Infektionskrankheiten beschäftigen. So hat das Thema auch in der Kardiologie vermehrt Aufmerksamkeit gefunden. Denn es hat sich herausgestellt, dass die Influenza-Impfung zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos beiträgt, die in ihrem Ausmaß bei Hochrisiko-Patienten mit schon lange etablierten Maßnahmen zur Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Komplikationen vergleichbar ist. Trotz des hinreichend erwiesenen Benefits, den eine Influenza-Impfung bietet, wird aber gerade von den besonders gefährdeten Personengruppen über 60 Jahren nur unzureichend von ihr Gebrauch gemacht.

Vielfach erhöhtes Herzinfarktrisiko nach Influenza-Infektion

Die Influenza-Impfung wird allen Menschen über 60 Jahren und insbesondere Personen mit chronischen Grunderkrankungen, zu denen vor allem ein kardiovaskuläres Hochrisikoprofil zählt, schon seit Jahren von der Ständigen Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut (RKI) empfohlen. Bei älteren Menschen kommen schließlich zwei Risikokonstellationen zusammen. Mit dem Alter nimmt nämlich nicht nur die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und Komplikationen zu, sondern auch die damit in Zusammenhang stehende kardiovaskuläre Vulnerabilität. Bezogen auf die Influenza drückt sich dies epidemiologisch zum einen in einer um knapp ein Viertel gesteigerten Infektanfälligkeit aus (1) und zum anderen in einem vielfach erhöhten Infarktrisiko unmittelbar nach einer Influenza-Infektion. So legen aktuelle Meta-Analysen ein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko drei Tage nach Infektion um den Faktor 5,8 offen und in den Tagen 4 bis 6 immer noch um den Faktor 4,5 (2).

Influenza-Impfung als Erstlinien-Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Dass der Zusammenhang von Influenza und erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität nicht nur epidemiologisch assoziativ naheliegt, sondern tatsächlich auch eine Kausalität aufweist, wird daran offenkundig, dass die Influenzaimpfung zu einer deutlichen Prävention von kardiovaskulären Ereignissen beiträgt. So konnten größere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) einer neueren Meta-Analyse zufolge um 45% reduziert werden (3). Ergebnisse der doppelblind-randomisierten IAMI-Studie bestätigen zudem den Stellenwert der Influenza-Impfung in der Sekundärprävention nach einem Myokardinfarkt. So traten bei Patienten, die während der Infarkttherapie eine Influenza-Impfung erhalten hatten, nach einem Jahr weniger Ereignisse wie Tod, Infarkt und Stentthrombose auf als in der Placebogruppe (5,3% vs. 7,2%). Zudem wurden eine geringere Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität (2,9% vs. 4,9% und 2,7% vs. 4,5%) beobachtet (4). Insgesamt ist der Influenza-Impfung also eine Potenz zur Vorbeugung akuter kardiovaskulärer Ereignisse beizumessen, die mindestens in einer Größenordnung besteht, wie sie ansonsten nur von bereits seit langem etablierten Präventionsmaßnahmen bekannt ist, wie zum Beispiel Tabakentwöhnung und dem medikamentösen Einsatz von Antihypertensiva und Statinen (5).

Direkte viral bedingte Schädigungen flankiert durch bakterielle Superinfektionen

Für den kausalen Zusammenhang von Influenza und kardiovaskulärer Vulnerabilität scheinen nicht nur Auswirkungen einer möglicherweise direkten kardialen Infektion verantwortlich zu sein, sondern vor allem auch Mechanismen einer infektions- und inflammationsbedingten Destabilisierung von Plaques in den Koronargefäßen sowie verschiedene Ausprägungen einer Kreislaufdysregulation. Häufig bereitet eine Influenza-Infektion auch den Boden für eine bakterielle Superinfektion (6). Dies geschieht durch direkten Untergang von Epithelzellen des Respirationstrakts, durch Schädigung der natürlichen Barrierefunktion infolge einer Zerstörung der schützenden Schleimschicht und durch eine vorübergehende immunsuppressive Wirkung der Influenza-Infektion. Bakterien, denen ansonsten nicht unbedingt pathologische Folgen zuzuschreiben sind, wird somit nicht nur die Kolonisation erleichtert, sondern auch die Voraussetzung ihrer Invasivität geschaffen. Lungenentzündungen, aber auch akut entzündliche Erkrankungen anderer innerer Organe, wie zum Beispiel des Herzens, sind häufige Folgen. So wird geschätzt, dass eine virusbedingte Pneumonie in 40% der Fälle auch eine bakterielle Pneumonie nach sich zieht.
 
 

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Antivirale Therapie zwar möglich, in ihrem Zeitfenster und ihren Effekten aber limitiert

Eine ursächliche antivirale Therapie ist bei der Influenza zwar möglich, weist aber erhebliche Limitationen auf, so dass sie in der Praxis häufig scheitert, nur selten wirklichen Schutz vor Komplikationen bietet und selbst in ihrer Schadensbegrenzung nur unzureichend effektiv ist. Der Hauptgrund liegt in der rasanten Virusreplikation. So lässt sich ein Influenzavirus in einer infizierten Wirtszelle innerhalb von nur sechs Stunden rund 2.000-mal kopieren. Die einzig erfolgversprechende Möglichkeit, in eine frische Influenza-Infektion einzugreifen, besteht deshalb darin, das Replikationstempo einzuschränken. Neuraminidase-Hemmer können verhindern, dass Viruskopien aus Wirtszellen heraustreten. Noch vor Freisetzung werden diese neusynthetisierten Viruspartikel dann zusammen mit der infizierten Zelle durch Immunzellen eliminiert, was erheblich zu einer Minderung der Viruslast beitragen kann. Nach 48 Stunden ist die Virusreplikation jedoch so weit fortgeschritten, dass die hemmende Therapie zu spät kommt. Wird ein solcher Therapieschritt aber innerhalb von 36 Stunden getan, so ist mit einer Verkürzung der Krankheitsdauer um 30% zu rechnen, bei einem Einsatz innerhalb von 24 Stunden gar um 40%. Außerdem kann man auf eine Halbierung der Sekundärkomplikationen und auf eine Linderung der Symptomenschwere um 38% hoffen. Das bezieht sich auf die wichtigsten Influenza-Symptome Fieber, Muskelschmerzen, Abgeschlagenheit, Husten, Kopf- und Halsschmerzen.

Die effektivste Maßnahme gegen die Influenza besteht in der vorbeugenden Impfung

Die Impfung gegen Influenza zählt zweifellos zu den wirkungsvollsten prophylaktischen Maßnahmen, infektionsbedingte Todesfälle und schwere Krankheitsverläufe zu verhindern. Das gilt vor allem für Personen über 60 Jahren, hat aber ausgerechnet bei diesen besonders schutzbedürftigen Menschen ihre größten Limitationen. Das liegt an der hohen Variabilität des Erregers, die eine Impfung jedes Jahr aufs Neue erforderlich macht und andererseits daran, dass die Immunantwort auf ein neues Antigen, das mit dem Impfstoff präsentiert wird, mit fortschreitendem Alter immer schlechter ausfällt. Dieses Phänomen der Immunoseneszenz macht sich bei Influenza durch ein sukzessive vermindertes Ansprechen auf einen Standardimpfstoff geltend. Mittels eines weltumspannenden Beobachtungsnetzwerkes hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) dafür gesorgt, dass die Influenza-Viren in ihren wichtigsten Varianten stets aktuell erfasst werden. Für die Nord- und für die Südhalbkugel können somit zeitnah Impfstoffe produziert werden, die den aktuellen Erregern möglichst nahekommen. Der jeweils neue Impfstoff bestand jahrelang aus drei Komponenten, zwei Influenza A-Varianten und eine Influenza B-Variante. Seit der Saison 2013/14 wurde er Schritt für Schritt durch tetravalente Vakzinen abgelöst, um auch die jeweils tatsächlich vorherrschende Influenza B-Variante aus zwei möglichen Optionen sicher abdecken zu können.

Pandemiepotential durch Antigenshift – das Schwein als Mischgefäß

Die Einschätzungen über die Influenza, die nicht nur in der breiten Öffentlichkeit kundgetan, sondern auch in Fachkreisen diskutiert werden, sind so vielfältig und variabel wie das Virus selbst. Sie reichen von bloßer „saisonaler Grippe“ bis hin zu Bedrohungsszenarien pandemischen Ausmaßes. Eine solche Befürchtung basiert auf der besonderen Eigenschaft der Influenza A-Viren, in speziellen Antigen-Konformationen der Oberflächen-Proteine Hämagglutinin und Neuraminidase nicht nur beim Menschen vorzukommen, sondern auch bei Tieren. Deshalb sind simultane Infektionen mit zwei verschiedenen Influenzaviren in einer Wirtszelle möglich, die durch Neukombination ihrer Gensegmente ein neuartiges Virus mit Antigenstrukturen erschaffen, die in der betroffenen Spezies bisher völlig unbekannt waren. Für solche Doppelinfektionen kommt insbesondere das Schwein als tierisches Reservoir in Frage, weil es sowohl für humane als auch für aviäre Influenza-Subtypen empfänglich ist. Und mit einer Influenza-Pandemie infolge einer Zoonose durch Reassortment muss immer wieder gerechnet werden. Das prominenteste Beispiel für eine durch Antigenshift ausgelöste Influenza-Pandemie in der Neuzeit ist die „Spanische Grippe“, der 1918/19 weltweit bis zu 50 Millionen Menschen zum Opfer fielen. Die „Asiatische Grippe“ im Sommer 1957 und die „Hongkong-Grippe“ 1968/69 mit zweiter, noch heftigerer Welle 1969/70 legten indes mit ihrer Herkunftsbezeichnung den wahrscheinlichen Ursprung des Reassortments nahe, nämlich ländliche Gebiete in Asien, in denen Menschen, Enten und Schweine auf engstem Raum miteinanderlebten.
 
 
 

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Ganz normale Grippewellen durch Antigendrift

Ein zweiter, nicht ganz so spektakulärer Mechanismus, der für die erhebliche Variabilität der Influenzaviren verantwortlich zeichnet, besteht in der Antigendrift, die durch Punktmutationen sowohl bei Typ A als auch bei Typ B auftritt. Solche Punktmutationen sind bei Influenzaviren im Unterschied zu anderen Viren sehr häufig, da den RNA-Polymerasen Regulierungsmechanismen fehlen, durch die ansonsten eine getreue Nachbildung neuer Kopien gewährleistet werden könnte. Und da die Bevölkerung jahrelange Erfahrungen mit einer Vielzahl an Influenza-Varianten gesammelt hat, haben nur hinreichend mutierte Varianten in der Evolution eine Chance. Denn nur, wenn sie sich von den Vorläuferviren so weit entfernt haben, dass sie den neutralisierenden Antikörpern als wesentlichem Teil der bisher erworbenen humoralen Immunität entkommen, können sie sich erfolgreich durchsetzen. Insgesamt hängt somit das Ausmaß einer Grippewelle in einer normalen Saison von mehreren Faktoren ab, die nur teilweise beeinflussbar, zum größten Teil aber vom Zufall abhängen und deshalb auch kaum berechenbar sind. Diese bestehen zuvorderst in der Antigenkonformation infolge der aktuell vorherrschenden Antigendrift, in der Impfbeteiligung seitens der Bevölkerung und in der Passgenauigkeit der durch Impfung hervorgerufenen neutralisierenden Antikörper auf Basis der jeweils von der WHO empfohlenen Impfstoffkomposition.

Verschiedene Impfstoffe, Impfkonzepte und -strategien: Individual- vs. Kollektivschutz

Derzeit gibt es zwei allgemein etablierte grundsätzlich verschiedene Möglichkeiten der Influenzaimpfung, wobei sich diese in weitere daraus abgeleitete Optionen in der Praxis unterteilen. So entstammen die schon lange eingesetzten Standardimpfstoffe ebenso wie der adjuvantierte und der erst seit wenigen Jahren verfügbare hochdosierte Impfstoff einem eibasierten Herstellungsverfahren. Auf der anderen Seite hat sich auch ein Herstellungsverfahren erfolgreich durchgesetzt, das auf einer Reproduktion der von den WHO-Referenzlaboratorien vorgegebenen Influenzaviren in Säugetierzellen beruht. Während die herkömmlichen eibasierten Standardimpfstoffe in den jährlichen Impfkampagnen hauptsächlich für die breite Bevölkerung vorgesehen sind, findet der adjuvantierte Influenza-Impfstoff trotz erwiesener überlegener Wirksamkeit bei älteren Menschen über 60 Jahren und weiteren vulnerablen Risikogruppen allenfalls nur beiläufige Erwähnung. Lediglich der hochdosierte, eibasierte Influenza-Impfstoff wird von der STIKO als einzige Option für alle Personen über 60 Jahren explizit empfohlen. Diese Empfehlung basiert allerdings einzig auf einem rein methodischen Vorgehen Evidenz basierter Kriterien, die nur für diesen Impfstoff ausfindig gemacht werden konnten, für andere aber nicht. Dass diese Entscheidung nicht unbedingt als unumstößlich angesehen werden muss, wird deutlich daran, dass in anderen Ländern eine gänzlich andere Präferenzierung der Influenza-Impfstoffe vorherrscht. Schließlich führt eine Adaptation der Viren an das Kulturmedium Ei im Produktionsprozess tendenziell zu Abweichungen der dann im Impfstoff enthaltenen Antigene gegenüber den ursprünglich umlaufenden saisonalen Influenzastämmen. Dies ist aber bei einer Reproduktion der Influenzaviren in Säugetierzellen nicht der Fall. Die Effektivität des Impfschutzes der zellbasierten Vakzine wird deshalb um mehr als ein Drittel höher eingeschätzt als die des herkömmlichen eibasierten Impfstoffes. Dies schlägt sich auch in geringeren influenzabedingten Arztkonsultationen, Hospitalisierungen und Todesfällen nieder, weshalb die Influenza-Impfung im Vereinigten Königreich (UK) bei Menschen bis 60 Jahren mittlerweile komplett auf die zellbasierte Vakzine umgestellt wurde. Der endgültige Beweis einer ebenbürtigen Vakzin-Effektivität gegenüber dem hochdosierten eibasierten Influenza-Impfstoff auch bei Personen über 60 Jahren steht allerdings noch aus. Hinsichtlich einer nach wie vor drohenden Influenza-Pandemie infolge eines Antigen-Shifts bleibt zu bedenken, ob die einseitige Bevorzugung eines eibasierten Herstellungsprozesses für Influenza-Impfstoffe weitsichtig genug ist, um dann im Zweifelsfall die notwendige Qualität und vor allem auch Quantität an Vakzinen bereitstellen zu können. Denn zum einen verbraucht ein eibasierter Impfstoff, der die vierfache Menge an Antigen enthält, auch die vierfache Menge an – durchaus begrenzten – Ressourcen, beansprucht mit etwa fünf vs. drei Monaten weitaus mehr Zeit bis zur Fertigstellung der dann dringend benötigten Vakzine und lässt sich im laufenden Produktionsprozess kaum mehr auf eventuell erforderliche Anpassungen umstellen. Und zum anderen kommt es gerade bei einem neuartigen Influenzavirus auf eine hohe Qualität der Passgenauigkeit der im Impfstoff enthaltenen Antigene an, um auch Infektionsketten durchbrechen zu können, die dann wesentlich zu einem Kollektivschutz beitragen könnten.
* Zur besseren Lesbarkeit wird in diesem Artikel das generische Maskulinum verwendet. Die verwendeten Personenbezeichnungen beziehen sich – sofern nicht anders kenntlich gemacht – auf alle Geschlechter.
Literatur:

(1) Meier C.R. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000.
(2) Caldeira D. et al. Expert Rev Vaccines 2019.
(3) Behrouzi B. et al. Association of Influenza Vaccination With Cardiovascular Risk: A Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022 Apr 1;5(4):e228873. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.8873. PMID: 35486404; PMCID: PMC9055450.
(4) Fröbert O. et al. Influenza Vaccination After Myocardial Infarction: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. Circulation. 2021;144(18): 1476-1484.
(5) MacIntyre C.R. et al. Heart 2016.
(6) Lange W. Vogel G.E. et al., Influenza: Klinik, Epidemiologie, Virologie, Therapie und Prophylaxe. ABW-Wissenschaftsverlag, 2. Auflage 2004.


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