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09. März 2021
aktualisiert: 17. Mai 2021

SARS-CoV-2-Pandemie: Virus, Impfstoffe, Medikamente

Die SARS-CoV-2-Pandemie hält weiterhin die ganze Welt in Atem. Was wissen wir inzwischen über das Virus, wo stehen wir hinsichtlich Impfstoffen und Medikamenten?

Das Virus

Aus Sicht der Welt trat die Erkrankung COVID-19 im Dezember 2019 in Wuhan, China, erstmals in Erscheinung. SARS-CoV-2 gehört zur Familie der Coronaviren. Als Ursprung der Pandemie wird die asiatische Fledermaus angenommen. Neuere Studien belegen, dass es sich wahrscheinlich schon ab Mitte September 2019 erfolgreich unter Menschen ausbreiten konnte (1), sodass die Stadt Wuhan möglicherweise gar nicht der Ursprung, sondern nur einer der ersten Hotspots war. Auch einige frühe Fälle im November und Dezember 2019 in Frankreich konnten nicht mit Wuhan in Verbindung gebracht werden (2). Als Übertragungsweg gelten Tröpfchen- und Aerosolinfektionen, auch wenn eine zusätzliche Verbreitung über Schmierinfektionen nicht ausgeschlossen werden kann. Eine Infektion über die Augen wird ebenfalls diskutiert. Während das Virus hitzeempfindlich ist, bleibt es ca. 4 °C Außentemperatur besonders stabil (3).
 
Aktuelle Zahlen rund um SARS-CoV-2
RKI-Fallzahlen/Neuinfektionen
Belegung der Intensivbetten
Anteil Geimpfter in der Bevölkerung
Sicherheitsbericht des Paul-Ehrlich-Instituts
Corona-Infektionen weltweit
 

Mutationen

Mit 1-2 Mutationen pro Monat mutiert das Virus im Vergleich zum Influenza-Virus, das sich 2-8x pro Monat verändert, vergleichsweise langsam (4). Die genomische Epidemiologin Emma Hodcroft hat ein Programm entwickelt, das Corona-Virus-Mutationen visualisiert: Nextstrain SARS-CoV-2 resources

Indische Variante B.1617 kombiniert 2 Mutationen

Die indische Variante B.1.617 ist im März 2021 auch in Deutschland (bis einschl. 24.4.21 wurden 21 Fälle nachgewiesen) angekommen. Möglicherweise könnten Geimpfte und Genesene vor einer Ansteckung mit dieser Variante weniger gut geschützt sein, da zwei Mutationen (L452R, E484Q/E484K) an dem Spike-Oberflächenprotein vorliegen, die auch von der britischen, südafrikanischen oder kalifornischen Variante bekannt sind, hier erstmals kombiniert auftreten.

Nun P.1 global auf dem Vormarsch?

Laut RKI-Bericht vom 24. März 2021 bestimmt die Mutante B.1.1.7 mit einer Verbreitung von annähernd 90% das Infektionsgeschehen in Deutschland, Experten fürchten, dass die neuen Varianten aus Südafrika und Brasilien gegen bestehende Impfstoffe resistent sein können. Den größten Ausbruch der Variante P.1 außerhalb von Brasilien gab es nun in einem kanadischen Skigebiet (Whistler, Provinz British Columbia) mit mehren hundert Fällen. Auch auf Mallorca, wo sich über Ostern viele deutsche Urlauber aufgehalten haben, ist die brasilianische Variante P1 jetzt festgestellt worden. Die Verbreitung von P.1. in Deutschland liegt noch bei ca. 1%. In Bayern wurden bis zum 29.03.21 aber bereits 57 mit P.1.infizierte Personen gemeldet.

Immunresistente Virusvarianten befürchtet

Aktuell (Stand: 23. März 2021) wird allein für Mutante B.1.1.7 von einer Verbreitung von ca. 90% im Infektionsgeschehen in Deutschland ausgegangen. Eine mögliche Verschärfung der Situation mit den Mutanten könnte stattfinden, wenn in der Phase zwischen Erst- und Zweitimpfung weitere Corona-Varianten hochkommen. Dies könnte passieren, wenn viele Menschen zunächst nur die Erstimpfung und damit einen inkompletten Schutz haben, während gleichzeitig durch Lockerungen oder coronamüde Bürger sehr viele Infektionen stattfinden, so der Chefvirologe des Heidelberger Universitätsklinikums, Hans-Georg Kräusslich. Dieses Szenario wäre "eine Brutstätte für die Selektion von Varianten, die möglicherweise dem Impfstoff entkommen könnten" (6) (Escape-Virusmutanten). Die mRNA-Impfstoffe wirken gegen B.1.1.7 und 501.V2, aber um ein 10-Faches schwächer. Gegen P.1 – das ist Gegenstand aktueller Forschung – wirken sie offenbar nicht.

Den größten Ausbruch der Variante P1 außerhalb von Brasilien gab es nun in einem kanadischen Skigebiet (Whistler, Provinz British Columbia). Die Verbreitung von P.1. in Deutschland liegt momentan noch bei nur ca. 1%.

Es besteht bei den Virologen die begründete Annahme, dass eine Infektion mit einer Virusmutante bei einem genesenen Menschen nach Wildtyp-Infektion oder bei einer geimpften Person mit normal funktionierendem Immunsystem eher nicht zu einem schweren Krankheitsverlauf führt.

Impfstoffe

Unmittelbar nach Veröffentlichung der RNA-Sequenz des Virus wurde mit der Impfstoffentwicklung begonnen. Für Europa und weitere Teile der westlichen Welt passierte der mRNA-Impfstoff von BioNTech/Pfizer als erster die Ziellinie und erhielt am 21. Dezember 2020 die bedingte Marktzulassung der EMA zur Anwendung bei Personen ab 16 Jahren (7). Die Zulassung erfolgte mit beispielloser Geschwindigkeit, die durchaus auch Anlass zur Sorge geben kann: Die Entwicklung eines Impfstoffes ist ein langwieriges Unterfangen, das normalerweise jahrelange klinische Testung notwendig macht, bis die Wirksamkeit des Präparates eindeutig nachgewiesen und die Gefahr unkontrollierbarer Nebenwirkungen oder Spätfolgen auf ein Minimum reduziert wurde. Andererseits stellt die Entwicklung des SARS-CoV-2-Impfstoffes einen Sonderfall dar: zum einen konnte auf das schon vorhandene Wissen zu SARS-CoV-1 zurückgegriffen werden, da die BioNTech-Wissenschaftler bereits im Januar 2020 angefangen hatten, ihr mRNA-Wirkprinzip für die Eignung zur Impfstoffkonzeption zu prüfen. Außerdem wurde die Entwicklung  durch den Wegfall bürokratischer Hürden um Jahre beschleunigt und noch nie in der Geschichte der Impfstoffe hat man einen derart hohen finanziellen Aufwand betrieben, noch dazu mit so vereinten Kräften auf globaler Ebene.

Nebenwirkungen und Todesfälle von Impfstoffen werden gesammelt und begutachtet

Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle bei den Impfungen werden in Deutschland durch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) begutachtet; laut dessen jüngstem Sicherheitsbericht (10) waren in Deutschland 113 Menschen in zeitlicher Nähe zu ihrer Corona-Impfung verstorben, ein kausaler Zusammenhang wurde bisher aber nicht gesehen, sondern es handelte sich um Vorerkrankte und Hochbetagte (durchschnittliches Alter: 85 Jahre).
Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) teilte am 08.04.2021 mit, dass 46 Fälle (39 Frauen und 7 Männer, 20-66 Jahre) einer Sinusvenenthrombose nach Impfung mit Vaxzevria im Rahmen der Spontanerfassung gemeldet wurden. In 24 Fällen wurde zusätzlich eine Thrombozytopenie gemeldet.
In 8 Fällen war der Ausgang tödlich.

In dem aktuellen PEI-Sicherheitsbericht (9.04.2021) gab es 407 Todesfälle bei Geimpften im Alter von 24 bis 102 Jahren. "Bei 60 gemeldeten Todesfällen war nicht angegeben, mit welchem COVID-19-Impfstoff geimpft worden war. Bei der überwiegenden Mehrzahl der Personen, bei welchen nicht eine COVID-19-Infektion oder andere Erkrankungen zum Tod geführt hatten,bestanden zum Teil multiple Vorerkrankungen,wie z. B. Karzinome, Niereninsuffizienz, Herzerkrankungen und arteriosklerotische Veränderungen, die vermutlich todesursächlich waren. In einzelnen Verdachtsfällen wurden vom Paul-Ehrlich-Institut noch weitere Informationen angefordert."
 

BioNTech/Pfizer

Die Kooperation von BioNTech und Pfizer beschreitet mit dem mRNA-basierten Impfstoff BNT162b2 neue Wege. Anders als Vektorimpfstoffe enthält dieser Impfstoff keine viralen Proteine, sondern den Bauplan für das Spike-Protein des Coronavirus in einem Stückchen modifizierter Virus-mRNA, also nur die Informationen, die die Zellen benötigen, um das Spike-Protein zu produzieren, das die gewünschte Immunantwort auslöst. Nach Angaben der Hersteller entfaltet der Impfstoff nach 2-maliger Gabe innerhalb von 3 Wochen eine Wirksamkeit von rund 95%. Gelagert werden muss der Impfstoff bei -70 °C, was zu großen logistischen Herausforderungen führt. In USA wurden mittlerweile die Vorschriften geändert, da der Impfstoff auch bis zu 2 Wochen lang in normalen pharmazeutischen Gefrierschränken mit Temperaturen von bis zu minus 20 Grad stabil bleibt.

In einigen wenigen Fällen wurden allergische Reaktionen festgestellt; dafür ursächlich ist vermutlich Polyethylenglykol (PEG). Zwar traten in der Phase-III-Studie nur bei 0,62% der Probanden allergische Reaktionen auf, doch waren Patienten mit schweren Allergien von der Studie ausgeschlossen. BNT162b2 zeigte sich gegenüber der südafrikanische Variante B.1.351 um das 10-Fache weniger wirksam als gegenüber der Ursprungsvariante (11). Mittlerweile haben israelische Real-World-Daten dem Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff die hohe Wirksamkeit bestätigt. Pfizer hat in ausgeweiteten Studiendaten (1.4.21) aktuell eine Wirksamkeit von 91,3% konstatiert.

Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie zeigen 100% WIrksamkeit bei Kindern und Jugendlichen zwischen 12 und 15 Jahren, die Ergebnisse müssen jetzt zunächst von Experten begutachtet und publiziert werden.

Moderna

Der zweite in der EU bedingt zugelassene Impfstoff stammt aus dem Hause Moderna (Zulassung: 06. Januar 2021 für Erwachsene ab 18 Jahren). Auch dieses Pharmaunternehmen setzt auf die mRNA-Technologie. Der Impfstoff mRNA-1273 erfordert ebenfalls 2 Gaben, im Falle von Moderna allerdings innerhalb von 4 Wochen. Auch die Wirksamkeit ist mit dem von BioNTech vergleichbar und liegt bei 94,1%. Ein Unterschied zwischen verschiedenen Alterskohorten konnte nicht festgestellt werden. Das Nebenwirkungsprofil entspricht im Wesentlichen dem der BioNTech-Pfizer-Kooperation. Der  Moderna-Impfstoff zeigte sich gegenüber der Variante B.1.351 sogar 12x weniger wirksam als gegenüber dem "Originalvirus" (11). Deutliche Unterschiede bestehen hinsichtlich der Lagerung, der Impfstoff von Moderna erfordert eine Lagerungstemperatur von "nur" -20 °C. Der Impfschutz hält mindestens 6 Monate an.

AstraZeneca

Der von AstraZeneca entwickelte Impfstoff "COVID-19 Vaccine AstraZeneca" (AZD1222) erhielt die EU-Zulassung am 30.1.21, zunächst beschränkt auf die Altersklasse der 18- bis 64-Jährigen. Der Astrazeneca-Impfstoff wurde ab März 2021 von der Ständigen Impfkommission (STIKO) in Deutschland auch für Menschen ab 65 Jahren empfohlen. Die am 31.3.21 aktualisierte Empfehlung der STIKO sieht den Impfstoff aufgrund der seltenen Nebenwirkung Sinusvenenthrombose nur noch für Menschen über 60 Jahre vor.

Die STIKO empfiehlt in einem Beschlussentwurf vom 1.4.21, Menschen < 60 Jahre, die eine Erstimpfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff erhalten haben, für die zweite Impfung nach 12 Wochen auf einen der beiden zugelassenen mRNA-Impfstoffe, BNioNTech oder Moderna umzusteigen.

Das Pharmaunternehmen griff für den Vektorimpfstoff auf ein Erkältungsvirus des Schimpansen zurück. Das Gen des Virus wurde so modifiziert, dass es den Bauplan für die Produktion des SARS-CoV-2-Spike-Proteins enthält, das für die Vermehrung des Virus im Körper verantwortlich ist. Die Lagerung kann im Kühlschrank bei +2 bis +8 °C erfolgen. Zur Zulassung wurde die Wirksamkeit mit 70% angegeben, in einer laufenden klinischen Studie der Universität Oxford zeigte sich eine Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die britische Mutationsvariante von 75% gegenüber 84% bei den älteren Virusvarianten.

Impfreaktionen, d.h. leichtes Fieber mit Schüttelfrost über 1-2 Tage, Rötung der Einstichstelle, Schmerz des geimpften Armes u.ä. treten bei dem AstraZeneca-Wirkstoff eher bereits bei der 1. Impfung auf, während solche Reaktionen bei Biontech/Pfizer und Moderna eher nach der 2. Impfung vorkommen.

Nebenwirkungen des AstraZeneca-Impfstoffes

Für den Vektorimpfstoff wurden mehr Verdachtsfälle von Nebenwirkungen gemeldet als für die beiden mRNA-Impfstoffe (12), vor allem Fieber und allgemeines Unwohlsein am Tag nach der Impfung. Prof. Dr. Christian Drosten verteidigte wie viele andere den Impfstoff von AstraZeneca in einer seiner Podcast-Folgen (13) als effektiv und sicher. Beinvenenthrombose z.B.) eine sehr selte Thromboseform.

Das PEI hat Menschen, die 4-14 Tage nach der Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine anhaltende Kopfschmerzen oder flohstichartige Blutungen der Haut (Petechien) haben, dazu aufgerufen, einen Arzt aufzusuchen und Ärzte zu der Thematik informiert. Die WHO empfiehlt den Impfstoff weiterhin, weil der Nutzen die Risiken überwiege – die EMA kam am 18.3.21 zu dem gleichen Ergebnis, auch wenn sich die Fallzahl von Sinusthrombosen auf 31 erhöht hatte (9 Todesfälle, in 19 Fällen lag auch eine Thrombozytopenie vor). Diese sehr seltene Nebenwirkung der Impfung, die mit Immunglobulinen gut behandelt werden kann, wenn sie rechtzeitig bemerkt wird, wurde mit in den Aufklärungsbogen aufgenommen. Am 19.3. kündigte die Universität Greifswald eine baldige Publikation in "Lancet" an, wonach der Grund der Sinusvenenthrombose in einer Autoimmunreaktion liege; diese richte sich gegen die Thrombozyten, entsprechende Autoantikörper seien nachgewiesen worden.

Johnson & Johnson

Die EMA hat die Zulassung des Impfstoffes von Johnson & Johnson am 11.3.21 gestattet.  Die Sicherheits- und WIrksamkeitsdaten der Phase-III-Studie ENSEMBLE wurden am 2.2.21 veröffentlicht. Er hat eine ähnlich hohe Wirksamkeit wie der von AstraZeneca. Die Wirksamkeit wird mit 66% vor mittleren und schweren Covid-19-Verläufen angegeben. Hinsichtlich schweren bis lebensbedrohlichen Erkrankungen wird der Schutz mit 85% angegeben. Bei diesem Vektorimpfstoff (Adenovirus Serotyp 26) ist eine Impfdosis ausreichend, die Lagerung soll unproblematisch sein.

Nach Angaben des Impfrats der WHO wurden auch bei Teilnehmern der Studien mit dem Johnson & Johnson Thrombosen festgestellt.
Wegen möglicher schwerer Nebenwirkungen verschiebt der US-Pharmakonzern Johnson & Johnson die Auslieferung seines Corona-Impfstoffs in Europa, nachdem in USA mehrere Fälle von Sinusvenenthrombosen erfasst wurden. Wie bei AstraZeneca handelt es sich um einen Vektorimpfstoff.

Die EMA empfiehlt  den Johnson&Johnson-Impfstoff seit Mitte April 2021 uneingeschränkt, der Nutzen überwiege die Risiken. Der entsprechende Warnhinweis analog zum Impfstoff von AstraZeneca soll beigefügt werden. Sie STIKO empfiehlt den Impfstoff nur für Menschen ab 60 Jahren. Die Impfpriorisierung wiurde für diesen Impfstoff ebenso wie den von AstraZeneca durch Bund und Länder aufgehoben.

Weitere Impfstoff-Pipeline

Russischer Impfstoff Sputnik V

Das Rennen um das „Wettimpfen“ hat Russland gewonnen, bereits am 06. Dezember 2020 wurde in Moskau mit großangelegten Impfungen mit Sputnik V begonnen. Auch Sputnik V wird mit einer Wirksamkeit von 95% angegeben. Er basiert wie der Impfstoff von AstraZeneca auf Adenoviren, allerdings auf 2 unterschiedlichen Viren, was die Gefahr einer Antikörperbildung gegen den Vektor verhindert. Für die erste Dosis bildet das Adenovirus Typ 26 die Grundlage, für die zweite Dosis Typ 5. Diese Differenzierung könnte erklären, weshalb die Schutzwirkung in der klinischen Studie höher ausfiel als bei AstraZeneca. Aus den USA und Europa gab es Kritik an Russland aufgrund fehlender Phase-III-Studiendaten.
. Mittlerweile wurden Interimsdaten der Phase III in Lancet veröffentlicht, die eine Wirksamkeit über 90% zeigen. Die EMA prüft den Impfstoff seit Anfang März in einem rollierenden Verfahren, hier werden die Daten analysiert.

Curevac und Novavax


Das Tübinger Unternehmen Curevac will seinen mRNA-Impfstoff CVnCoV Ende Mai/Anfang Juni 2021 zur Zulassung bringen, das rollierende Zulassungsverfahren läuft. In präklinischen Untersuchungen wirkte CVnCoV gegen die Südafrika-Variante B.1.351.

Der COVID-19-Impfstoffkandidat der zweiten Generation, CV2CoV, der von CureVac und GSK gemeinsam entwickelt wird, zeigt präklinisch eine schnelle Bildung neutralisierender Antikörpertiter bereits nach erster Impfung sowie eine hohe Kreuzneutralisation der induzierten Antikörper gegen ausgewählte VOCs (B.1.1.298, B.1.1.7 und B.1.351).

Die EMA prüft zudem den Impfstoffkandidat NVX-CoV2373 des US-Herstellers Novavax. Dieser funktioniert analog zum Grippeimpfstoff proteinbasiert, bei SARS-CoV-2 wird das Spike-Protein herangezogen. Er zeigt 96% Wirksamkeit gegen das Wildtyp-Virus, 86% Wirksamkeit auch gegen die Mutante B.1.1.7., wikt jedoch deutlich schwächer mit < 50% bei der Südafrika-Mutante. Novavax verwies am 13.04.2021 auf Lieferengpässe (wegen fehlender Einwegbioreaktoren und Filter). Deshalb verzögert sich offenbar der geplante Liefervertrag mit der Europäischen Union. In der EU strebt Novavax einen Zulassungsantrag im 2. Quartal an.

Laut WHO befinden sich derzeit einige weitere Vakzinen in der klinischen Phase. Noch einmal ca. 170 Kandidaten stehen in der vorklinischen Entwicklung. Langzeitergebnisse zur Dauer der Wirksamkeit der Impfung und zur Sicherheit liegen für keinen der Impfstoffe vor.

Außerdem gibt es Kooperationen und Bestrebungen, bereits gezielt die Virusmutanten zu adressieren; so entwickeln z.B. GSK und CureVac einen mRNA-Impfstoff der nächsten Generation gegen SARS-CoV-2-Mutanten, mit einer geplanten Verfügbarkeit des Impfstoffs im Jahr 2022 (15). Moderna prüft aktuell bereits einen modifizierten Impfstoff auf Wirksamkeit bei der südafrikanischen Variante.

Über die Impfstoffe aus China wurde bislang wenig veröffentlicht. Cansino hat einen Vektorimpfstoff entwickelt, die Impfstoffe der Firmen Sinovac (CoronaVac) und Sinopharm (BBIBP-CorV) sind Totimpfstoffe (wie z.B. auch der Polio-Impfstoff). Der Impfstoff von Sinovac verhindert zwar schwere Verläufe, allerdings liegt der Schutz gegen eine Ansteckung nach einer brasilianischen Studie nur bei ca. 50%. Im Fall von Sinovac prüft die EMA eine Zulassung.

Impf-Stufenplan


In Deutschland werden die Impfungen – mit großem logistischen Aufwand und unter erheblichen Lieferschwierigkeiten – seit 27.12.2020 zunächst mit den beiden zu diesem Zeitpunkt zugelassenen mRNA-Vakzinen nach einem Stufenplan (nach Alter und Vulnerabilität, beginnend mit den ≥ 80-Jährigen) durchgeführt (14). Inzwischen ist man bei Stufe 3 angekommen, in der u.a. Polizisten und Lehrkräfte und Menschen mit Vorerkrankungen bis <70 Jahre geimpft werden. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind erst 7,52% der Bevölkerung vollgeimpft, 25,97% haben die Erstimpfung erhalten.
Deutschland befindet sich weiterhin im Lockdown (angepasst an die Inzidenzen), während andere Länder wie Israel und Großbritannien ihre Bevölkerung mit so hohen zweistelligen Prozentzahlen bereits duchgeimpft haben, dass die Herdenimmunität erreichbar wird. Aktuell hofft man auf mehr Impfstoffe und die Einbindung der Hausärzte (später auch Betriebsärzte), um schnell durchimpfen zu können. Mit dem 4-tägigen Stopp der AstraZeneca-Verimpfung in Deutschland hatte die Impfkampagne nach den Lieferschwierigkeiten einen weiteren Rückschlag erfahren.

Medikamente gegen COVID-19

Aktualisierte Leitlinie "Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 - Living Guideline" (Stand: 17.05.2021)


Experten der Deutschen Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin e.V. (DGIIN) haben die Leitlinie zur stationären Therapie von COVID-19-Patienten gemeinsam mit 14 weiteren Fachgesellschaften aktualisiert. Erstmals wird darin nun eine Empfehlung zum möglichen Einsatz des Wirkstoffs Tocilizumab neu aufgenommen, der die Sterblichkeit von schwer kranken COVID-19-Patienten reduzieren kann. Neu ist außerdem die Option, bei SARS-CoV-2-infizierten Personen, die sich bereits im Krankenhaus und in einem noch frühen Stadium der Infektion befinden, monoklonale Antikörper einzusetzen. Voraussetzung ist, dass sie noch keine respiratorischen COVID-19-Symptome wie Atemnot aufweisen und zudem Risikofaktoren für einen schweren Verlauf vorliegen. Unter diesen Voraussetzungen kann der Einsatz von monoklonalen Antikörpern dazu beitragen, einen schweren Krankheitsverlauf abzuwenden.
 

Viele Fehlschläge mangels Wirksamkeit

Eine Reihe antiviraler Substanzen, die zur Behandlung von u.a. HIV, Influenza und Hepatitis, aber auch Rheuma angewendet werden (16-18): (Baloxavir, Convalescent plasma, Favipiravir, (Hydroxy)chloroquine – hier gab es zu Anfang der Pandemie einen "Hype", der wegen starker Nebenwirkungen nachgelassen hat; klinische randomisierte Studien liegen nicht vor – , Interferon, Lopinavir/Ritonavir, Nitazoxanide, Oseltamivir, Ribavirin, Remdesivir u.a.. wurden auf ihre Wirksamkeit gegen COVID-19 getestet, die jedoch weitgehend ausgeblieben ist.
Hinzu kommen die Immunmodulatoren wie Interleukin (IL)-1-Inhibitoren, IL-6-Inhibitoren, intravenösen Immunglobuline, JAK-Inhibitoren etc.. Für den IL-6-Inhibitor Tocilizumab erhoffte man sich einen Effekt zur Verhinderung der überschießenden Immunreaktion (Zytokinsturm, CRS), was aber durch weitere Studien untermauert werden muss. Hierzu gab es soeben einen Rückschlag, da die Kombination von Toclizumab + Remdesivir in der klinischen Studie REMDACTA den Wirkungsnachweis bei schwer erkrankten Covid-19-Patienten nicht erbracht hat; die Zeit bis zur Krankenhausentlassung von Patienten mit schwerer Lungenentzündung konnte nicht verringert werden. Am 5.3.21 hat das Biotechnologieunternehmen Abivax bekanntgegeben, dass die miR-AGE-Studie aufgrund fehlender Wirksamkeit gestoppt wurde, da die Prüfsubstanz ABX464 gegenüber Placebo keinen Unterschied in der Rate schwerer COVID-19-Erkrankungen mit Hyperinflammation und Zytokinsturm gezeigt hatte. Das  antientzündliche Präparat wird gegen Colitis ulcerosa und rheumatoide Arthritis evaluiert.
Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat sich wegen fehlender Evidenz gegen den Einsatz des Antiwurmmittels Ivermectin bei Covid-19-Patienten ausgesprochen.

Die Hoffnungsträger

Gewisse Erfolge konnten bislang mit Remdesivir und mit Dexamethason erzielt werden. Beide Medikamente wurden in die S2k-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19“ aufgenommen. Remdesivir ist für die frühe Covid-19-Therapie zugelassen, wenn schwer Erkrankte sauerstoffpflichtig, aber noch nicht beatmet werden. Der Einsatz außerhalb klinischer Einrichtungen kann nicht empfohlen werden (19). Dexamethason ist der Therapiestandard, weil es die überschießende Immunreaktion abmildert. Die Patienten müssen weniger lange im Krankenhaus bleiben, brauchen seltener Beatmung und haben ein geringeres Sterberisiko. Das Gerinnungssystem wird mit Heparin u.a. kontrolliert.

Am 8.3.21 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) die Antikörpertherapie mit dem neutralisierenden Antikörper Bamlanivimab allein oder in Kombination mit Etesevimab für Patienten ab 12 Jahren empfohlen, die eine bestätigte leichte bis mittelschwere COVID-19 Infektion haben,  keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen und bei denen ein hohes Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit zu einem schweren Krankheitsbild und/oder eine Krankenhauseinweisung besteht. Die Antikörpertherapie konnte Symptome und Krankenhausaufenthalte bei nicht hospitalisierten Hochrisikopatienten bei leichter bis mittelschwerer COVID-19 Erkrankung um mehr als 70% reduzieren (20).

Der Antikörper-Cocktail REGN-COV2 (Casirivimab + Imdevimab) der Firmen Roche und Regeneron hat in der Phase III vielversprechende Ergebnisse gezeigt: Hospitalisierung oder Tod wurden um 70% bei nicht hospitalisierten COVID-19-Patienten in der Frühphase reduziert. Die Symptomdauer wurde um 4 Tage von 14 auf 10 Tage verkürzt. Das rollierende Verfahren der EMA läuft.

Die Phase-III-Studie COMET-ICE mit dem monoklonalen Antikörper VIR-7831 (GSK4182136) hat den primären Endpunkt erreicht ist. VIR-7831, der in zur frühen Behandlung von COVID-19 gegen Placebo bei Erwachsenen mit hohem Hospitalisierungsrisiko evaluiert wird, konnte in einer Zwischenanalyse eine 85%ige (p=0,002) Reduktion von Hospitalisierung oder Tod bei Patienten zeigen.

Die Phase-II-Studie BLAZE-4 untersucht die Wirksamkeit der Kombination VIR-7831 + Bamlanivimab bei Erwachsenen mit COVID-19, die der  niedrigen bis mittleren Risikogruppe angehören. Die Kombination führte zu einer relativen Reduktion der anhaltend hohen Viruslast an Tag 7 um 70% (p<0,001) im Vergleich zu Placebo.

Die Biotech-Firma Relief Therapeutics (mit NeuroRx) kündigte die Veröffentlichung der 60-Tage-Ergebnisse der Phase-2b/3-Studie mit intravenös verabreichtem Aviptadil (RLF-100TM) zur Behandlung von Patienten mit kritischer COVID-19-Erkrankung an. Aviptadil ist eine synthetische Form des Vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP). Eine europäische klinische Phase-2b/3-Studie soll noch in diesem Jahr eingeleitet werden. Laut NeuroRx erreichte RLF-100™ über alle Patienten und Standorte hinweg den primären Endpunkt für eine erfolgreiche Genesung nach Atemversagen am Tag 28 (p=0,014) und Tag 60 (p=0,013) und zeigte darüber hinaus einen bedeutenden Überlebensvorteil (p≤0,001) nach Adaption des Beatmungsstatus und des Prüfzentrums. Auf Grundlage dieser Daten soll bei der Food and Drug Administration (FDA) die sofortige Zulassung als Notfallmedikament (Emergency Use Authorization, EUA) beantragt werden.

Die Phase-2/3-Studie mit oral verabreichtem Opaganib (RedHill) zur Behandlung schwerer COVID-19-Pneumonien wird nach einer vierten unabhängigen Sicherheitsüberprüfung fortgesetzt. 75% der anvisierten 464 Patienten sind bereits eingeschlossen. Opaganib zielt auf eine menschliche Zellkomponente ab, die an der Virusreplikation beteiligt ist und minimiert damit möglicherweise die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz aufgrund von Virusmutationen.

Die bei Asthmatikern festgestellten milderen Verläufe, die im Kontrast zu den Erwartungen bei vorgeschädigter Lunge liegen, könnte auf die Dauermedikation vieler Asthmapatienten, Budenosid, zuzurückzuführen sein.  Laut einer Preprint-Studie wurden mit dem Asthmaspray ein schwerer Verlauf mit Hosptalisierung zu 90% verhindert.

Eine Phase-III-Studie mit Baricitinib bei hospitalisierten COVID-19-Patienten (n=1.525) hat keine statistische Signifikanz beim primären Endpunkt gezeigt (Progression zu nicht-invasiver oder invasiver mechanischer Beatmung oder Tod, p=0,1800). Beim sekundären Endpunkt (Reduktion der Sterblichkeit) zeigt sich eine um 38% verringerte Mortalität unter Baricitinib + Standardbehandlung (SoC; Kortikosteroid oder Remdesivir) versus Placebo + SoC (Mortalität bis Tag 28: 8,1% vs. 13,1% unter Placebo + SoC; nominaler p-Wert =0,0018).

Interessante präklinische In-vitro-Daten

Für milde Verläufe wird das Medikament Ivermectin geprüft, das in vitro einen antiviralen Effekt gezeigt hat (21). Das Medikament, das seit den 70er Jahren in der Tiermedizin gegen Wurmerkrankungen eingesetzt wird, musste in vitro allerdings sehr hoch dosiert werden, um diesen Effekt zu zeigen, sodass die Übertragbarkeit der Daten auf den Menschen wegen Toxizität fraglich ist. Bisher liegen keine validen klinische Daten vor.

Internationale Forscher haben in Zusammenarbeit mit der Universität Bonn Antikörper-Fragmente (Nanobodies) entwickelt. Es gelang, 2 Nanobodies zu fusionieren, die sich gegen unterschiedliche Teile des Spike-Proteins richten, sodass eine Wirksamkeit auch bei Mutationen erzielt werden könnte. Diese Fragmente seien simpel aufgebaut, sodass man sie von Bakterien oder Hefen produzieren lassen könnte (22).

Anlass zur Hoffnung gibt auch ein neuer Antikörper-Wirkstoffkandidat COR-101, der von Corat Therapeutics entwickelt und bereits in Tierversuchen eingesetzt wird. Postuliert wird eine Verringerung der Viruslast um 99% in der Lunge von Versuchstieren sowie das Fehlen überschießender Immunantworten; klinische Studien am Menschen werden aber zur Zeit erst aufgesetzt.

Inhalierte Carragelose hat sich als klinisch wirksam bei der Prävention von COVID-19 erwiesen. Nun wird von Marinomed Biotech eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie zur Bewertung von Sicherheit und Wirksamkeit einer Carragelose-basierten Inhalationslösung (Inhaleen) bei stationär aufgenommenen Patienten mit COVID-19, die respiratorische Symptome haben, jedoch keine Intensivbehandlung erhalten, evaluiert.

Frühe Phase-II-Studiendaten zu einem Spray mit einem auf RNA-basierenden Medikament wurden im European Journal of Allergy and Clinical Immunology“ veröffentlicht. Der inhalative Wirkstoff hat im Tiermodell schwere Lungenschäden verhindert und schwere Verläufe abgebremst.

Die Antwort auf viele Fragen lautet: Es fehlen weitere Studien

Bei einer bedingten Marktzulassung fehlen Erfahrungen mit den Impfstoffen, um die vielen Unbekannten, die mit der schnellen Zulassung einhergehen, zu lösen:
 
  • Wie lange sind geimpfte Personen vor einer Ansteckung geschützt? (weiterhin unklar, Studien laufen)
  • Kann die Impfung die Weitergabe des Virus verhindern? (wahrscheinlich, aber es fehlen weitere Studien)
  • Gibt es Unverträglichkeiten mit bestimmten Medikamenten? (müssen Studien zeigen)
  • Sollen auch Schwangere und Kinder geimpft werden? (Bei Schwangeren gibt es mangels Daten ambivalente Empfehlungen, bei Kindern laufen Studien, deren Ergebnisse jedoch nicht vor dem Jahresende 2021 erwartet werden)
  • Welche Rolle spielen Vorerkrankungen, kann man Risikogruppen definieren? (Studien dazu laufen, das RKI hat Risikogruppen benannt)
  • Kann die Impfung möglicherweise als Therapie bei Long COVID-Patienten eingesetzt werden? (möglicherweise, muss aber durch weitere Studien validiert werden)
  • WIe früh treten Organschäden auf? (Hierzu gibt es u.a. eine Studie, die bereits in den ersten 10 Tagen der akuten  Infektion Herzauffälligkeiten festgestellt hat)
  • Sind Menschen mit der in Deutschland häufigsten Blutgruppe A+ wirklich gefährdeter für schwere Verläufe als Menschen mit anderen Blutgruppen? (möglicherweise: eine neue amerikanische Studie bestätigt frühere Korrelationsstudien hierzu. Allerdings  haben 43% der Bevölkerung in Deutschland die Blutgruppe A, und es wurden nur Zellen aus dem Respirationstrakt untersucht, d.h. die Eintrittserleichterung für das Virus, was nichts über die Schwere des Verlaufs aussagt (8, 9). Fazit: Andere Risikofaktoren wiegen schwerer als die Blutgruppe, z.B. Rauchen und Alter)
  • Wirken die jetzigen zugelassenenen Impfstoffe auch gegen die Mutanten? (offenbar ja, aber teilweise schwächer – es fehlen weitere Studien)
  • Reicht für Menschen, die eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht haben, möglicherweise eine statt 2 Impfungen mit den momentan zugelassenen Impfstoffen? (Möglicherweise, hierzu gibt es eine Lancet-Veröffentlichung)

Diese und weitere Fragen müssen nun während der Verimpfung im großen Stil beantwortet werden. Mehr Zeit im Vorfeld konnte man sich nicht nehmen – zu groß war der politische und gesellschaftliche Druck angesichts einer weltweiten Pandemie.

Steile Lernkurve in der Versorgung

Invasiv beatmete COVID-19-Patienten haben weiterhin eine schlechte Prognose, jeder Zweite verstirbt. In Lancet wurde eine Analyse veröffentlicht, wonach die Zahl der Patienten, die intensivmedizinisch behandelt werden mussten, in der 2. Welle gegenüber der 1. Welle gesunken ist; offensichtlich hat die Lernkurve dazu geführt, dass auch schwere Verläufe mittlerweile besser behandelt werden können, ohne dass sie beatmungspflichtig werden.

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Red. journalmed.de

Literatur:

(1) Apolone G et al. Unexpected detection of SARS-CoV-2 antibodies in the pre-pandemic period in Italy. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/0300891620974755
(2) Woodward A. Chinese CDC Now Says The Wuhan Wet Market Wasn‘t The Origin of The Virus, auf: sciencealert vom 29. Mai 2020, Business Insider, https://www.sciencealert.com/chinese-cdc-now-says-the-wuhan-wet-market-was-the-site-of-a-super-spreader-event
(3) Chin AWH et al. Stability of SARS-CoV-2 in different environmental conditions. Lancet Microbe 2020;1(1):e10, https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS26665247(20)30003-3/fulltext
(4) Mercatelli D et al. Geographic and Genomic Distribution of SARS-CoV-2 Mutations. Front Microbiol, 22. Juli 2020, doi:10.3389/fmicb.2020.01800
(5) Challen R et al. Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study. BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n579
(6) https://www.journalmed.de/news/lesen/58854
(7) EMA recommends first COVID-19 vaccine for authorisation in the EU. EMA, 21. Dezember 2020, abgerufen am 21. Dezember 2020.
(8) Shang-Chuen Wu et al. The SARS-CoV-2 receptor-binding domain preferentially recognizes blood group A. Blood Adv (2021) 5 (5): 1305–1309. https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/5/1305/475250/The-SARS-CoV-2-receptor-binding-domain (zuletzt abgerufen am 11.3.21)
 (9) Podcast "Das Coronavirus-Update von NDR Info", Folge 79, 9.3.21, Skript unter https://www.ndr.de/nachrichten/info/coronaskript276.pdf
(10) https://www.pei.de/DE/newsroom/dossier/coronavirus/coronavirus-inhalt.html;jsessionid=01597A0AFD2087EA3402134A06C255FB.intranet232?nn=169730&cms_pos=5
(11) Wang P. et al. Antibody Resistance of SARS-CoV-2 Variants B.1.351 and B.1.1.7. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03398-2 (2021).
(12) https://www.pei.de/DE/newsroom/dossier/coronavirus/coronavirus-inhalt.html?cms_pos=5
(13) Podcast "Das Coronavirus-Update von NDR Info", Folge 76: "Astra-Impfstoff viel besser als sein Ruf", 16.2.21, Skript unter https://www.ndr.de/nachrichten/info/Coronavirus-Update-Die-Podcast-Folgen-als-Skript,podcastcoronavirus102.html (zuletzt abgerufen am 11.3.21)
(14) https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2021/Ausgaben/02_21.pdf?__blob=publicationFile
(15) https://www.journalmed.de/news/lesen/58626
(16) Barlow A et al. Pharmacotherapy 2020;40(5): 416-37.
(17) McCreary EK et al.  Open Forum Infect Dis. 2020;7:ofaa105.
(18) Sanders JM et al. JAMA 2020;323(18):1824-36.
(19) https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/113-001l_S2k_Empfehlungen_station%C3%A4re_Therapie_Patienten_COVID-19_2020-11.pdf
(20) https://www.journalmed.de/news/lesen/58857
(21) López-Medina E et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19.  JAMA. Published online March 4, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3071, https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777389?resultClick=1 (zuletzt abgerufen am 11.3.21)
(22) König PA et al. Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-CoV-2 infection and suppress mutational escape. Science 2021 Feb 12;371(6530):eabe6230. doi: 10.1126/science.abe6230. Epub 2021 Jan 12, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33436526/ (zuletzt abgerufen am 11.3.21)

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