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SchwerpunktFebruar 2018

01. Februar 2018
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Neue Behandlungsoptionen für chronisch-persistierende Lungeninfektionen

Inhibition des Quorum Sensing bei Pseudomonas aeruginosa

Chronisch-persistierende Infektionen des Respirationstraktes durch Pseudomonas aeruginosa (PA) stellen eine große Belastung für den betroffenen Patienten und eine Herausforderung für den behandelnden Arzt dar. PA zählt zu den gefürchteten Krankenhauskeimen und fällt durch ein hohes Maß an sowohl intrinsischer als auch erworbener Antibiotika-Resistenz auf. Durch sein ubiquitäres Auftreten verursacht PA aber auch in der Gesellschaft erworbene Infektionen. PA ist äußerst anpassungsfähig, ein ausgeprägter Biofilm-Bildner und verfügt über ein Arsenal von krankmachenden Eigenschaften, die auch als Virulenzfaktoren beschrieben werden. Wir werden im späteren Verlauf dieses Artikels auf die chronische Infektion der Lunge durch PA in der Mukoviszidose und der Bronchiektase zurückkommen.
Virulenzfaktoren als Grundlage für die Entwicklung neuer Antibiotika

Seit Jahrzehnten stagniert die Erforschung neuer antibiotischer Wirkmechanismen. Das weiterhin gültige Ziel der Forschung und Entwicklung (F&E) auf diesem Gebiet ist die Entwicklung neuer, von etablierten Substanzklassen abgeleiteter Antibiotika, die Resistenz-brechend gegenüber der vorherigen Wirkstoff-Generation sind. Stark bakterizide Breitband-Antibiotika für die empirische Therapie der bakteriellen Infektion stellen weiterhin ein Zielprofil für neue Entwicklungen dar. Dieses Verweilen bei etablierten Therapiekonzepten steht im Gegensatz zu dem fundierten Verständnis, das die mikrobiologische Grundlagenforschung von den krankmachenden Eigenschaften der Bakterien erarbeitet hat. Viele dieser Virulenzfaktoren sind bis auf die molekulare Ebene beschrieben, aber als Grundlage für neue Medikamentenentwicklung konnten sie bislang kaum dienen. Dies hat fundamentale Gründe, aber resultiert auch aus der technischen Herausforderung an die akademische Forschung, leistungsfähige Wirkstoffe  – sog. Pathoblocker – gegen molekulare Targets entwickeln zu können.
 
Pathoblocker: Wirkstoffe gegen Toxine und Virulenzfaktoren

Mit substantieller öffentlicher Förderung erreichen nun die ersten Pathoblocker den Status der konfirmatorischen klinischen Prüfung. Dazu zählen Antikörper gegen das Clostridium difficile Toxin B, gegen das alpha-Toxin von Staphylococcus aureus, sowie Antikörper gegen Virluenzfaktoren von PA. Mit diesen Frontrunner-Molekülen (Tab. 1) müssen wir lernen, wie man die neuen Produkte mit etablierten Antibiotika kombiniert, um einen verbesserten Therapieerfolg zu zeigen. Forscher haben sehr hohe Erwartungen an die neuen Wirkstoffe, da sie dem Prinzip nach selektiv wirken, das gesunde Mikrobiom nicht beeinflussen, geringeren Selektionsdruck auslösen als bakterizide Wirkstoffe und einen Beitrag zur Einsparung lebensrettender Breitband-Antibiotika leisten können. Es besteht eine begründete Hoffnung, dass insbesondere der geringere Selektionsdruck zu einer verzögerten und reduzierten Etablierung resistenter Isolate führen wird. Gleichzeitig sind wir unerfahren darin, wie man Pathoblocker klinisch nutzt. Auch therapeutisch oder nur prophylaktisch? Adjunktiv therapeutisch? Präemptiv?

 
Tab. 1: Ausgewählte Pathoblocker im Stadium der klinischen Prüfung.
Pathoblocker Bakterielles Target Stadium Hersteller/Sponsor
Bezlotoxumab Clostridium difficile toxin B Phase III Merck, Sharp & Dohme
AR-301 Staphylococcus aureus a toxin Phase II Ardidis Pharmaceuticals
AR-105 / AR-101 Pseudomonas aeruginosa Alginate / LPS Phase II Ardidis Pharmaceuticals
MEDI-3902 Pseudomonas aeruginosa Psl/PcrV Phase II MedImmune (AstraZeneca)


Quorum-Sensing-Inhibitoren: Bakterien-Kommunikation zur Expressionssteuerung von Virulenzfaktoren unterbinden

Unser Arbeitskreis beschäftigt sich seit Jahren intensiv mit Fragen der Steuerung der Ausprägung von Virulenzfaktoren des Bakteriums PA. PA steuert die Expression von Virulenzfaktoren unter anderem über Signalmoleküle, die die Bakterien untereinander austauschen, man spricht von Quorum Sensing. PA verfügt über mindestens drei integrierte Signalsysteme, wodurch Dutzende Effektormoleküle reguliert werden, mit denen PA Infektionen etabliert, chronifiziert, Antibiotika toleriert und dem Immunsystem ausweicht usw. Unter Berücksichtigung langjähriger Forschung zahlreicher Arbeitsgruppen haben wir uns für das molekulare Target (Zielstruktur) PqsR entschieden, das alternativ auch als MvfR bezeichnet wird, was für Multiple virulence factor Regulator steht (Abb. 1).
 
Abb. 1: Molekulare Struktur von PqsR (alternative Bezeichnung: MvfR), des Zielrezeptors für Quorum Sensing Inhibitoren. Weiterhin zu sehen (orange) ist der natürliche Ligand PQS (Model basierend auf der Röntgenstruktur PDB 4jvd) (Bild: ©Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung).
Abbildung einer molekularen Struktur von PqsR (alternative Bezeichnung: MvfR)



Unsere Rationale war es von Anfang an mit niedermolekularen, synthetischen Wirkstoffen auf einer hohen hierarchischen Signalebene zu intervenieren und so eine Vielzahl von Effektormolekülen zu neutralisieren. Mit der unlängst eingeworbenen Förderung durch den Helmholtz Validierungsfonds, durch das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung und das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung planen wir dem therapeutischen Prinzip sehr viel näher zu kommen.

Wir sehen in der Wahl unserer molekularen Zielstruktur in PA, des Pqs Rezeptors, eine besondere Chance. Dieses Protein hat mit seinen Signalmolekülen eine Co-Evolution durchlaufen und daher eine hohe intrinsische ‚Drugability‘ für niedermolekulare Wirkstoffe. So konnten wir basierend auf Modifikation natürlicher Quorum-Sensing-Signalstoffe einen frühen Proof-of-Principle erbringen, dass eine Blockade des Pqs-Rezeptors durch Quorum-Sensing-Inhibitoren (QSI) stark Virulenz-abschwächend wirkt. Insbesondere konnten wir zeigen, dass QSI die Zusammensetzung von Biofilmen ändern und so die Barriere-Funktion der Biofilme gegenüber Antibiotika schwächen. Darauf aufbauend haben wir eine zweite Generation von Wirkstoff-Kandidaten erforscht, die vollsynthetisch sind und gegenüber den ursprünglichen Kandidaten bessere pharmazeutische Eigenschaften und ein größeres Entwicklungspotenzial besitzen.
 
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