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Medizin

11. Oktober 2019 AUGUSTUS-Studie zu Apixaban bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und akutem Koronarsyndrom und/oder perkutaner Koronarintervention

Auf der aktuell stattfindenden Jahreskonferenz des American College of Cardiology (ACC) wurden gestern in der „Late-Breaking-Session“ (Abstract 405-08) erstmals Ergebnisse der Phase-IV-Studie AUGUSTUS präsentiert und zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert (1). Darin wurde Apixaban (Eliquis®) vs. den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) untersucht (1).
Nach einer Beobachtungsdauer von 6 Monaten konnte gezeigt werden, dass bei nvVHF-Patienten mit ACS und/oder PCI, die mit einen P2Y12-Inhibitor mit oder ohne Acetylsalicylsäure (ASS) behandelt wurden, der Anteil der Patienten mit schweren oder klinisch relevanten nicht-schweren (CRNM) Blutungen (primärer Endpunkt), signifikant geringer war, wenn sie zusätzlich als orale Antikoagulation Apixaban 5 mg 2x tgl. erhielten, verglichen mit der oralen Antikoagulation mit einem VKA (10,5% vs. 14,7%, Hazard Ratio [HR]=0,69%, p für Überlegenheit < 0,001) (1).

Die offene, prospektive, randomisierte AUGUSTUS-Studie (1) evaluierte 4.614 Patienten. Die Studie diente der Prüfung zweier voneinander unabhängiger Hypothesen im Hinblick auf den primären Endpunkt schwere oder CRNM-Blutungen gemäß Definition der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH):

• Prüfung der Nicht-Unterlegenheit (primär) und bei Erreichen der Nicht-Unterlegenheit folgt die Testung für Überlegenheit (hierarchische Testung) von Apixaban 5 mg* 2 x täglich im Vergleich zu Warfarin bei Patienten mit nvVHF und ACS und/oder PCI mit geplanter gleichzeitiger Plättchen-hemmung (bestehend aus einem P2Y12-Inhibitor mit oder ohne niedrigdosierter ASS)
• Prüfung der Überlegenheit einer dualen Therapie bestehend aus einem P2Y12-Inhibitor plus oraler Antikoagulation (Apixaban oder Warfarin) ohne ASS vs. einer Triple-Therapie bestehend aus einem P2Y12-Inhibitor plus oraler Antikoagulation (Apixaban 5 mg* 2 x täglich oder Warfarin) mit ASS bei Patienten mit nvVHF nach ACS und/oder bei PCI

Die aktuellen Ergebnisse zeigten, dass für den Vergleich Apixaban vs. Warfarin bei den Patienten, die einen P2Y12-Inhibitor mit oder ohne ASS erhielten, die Rate für schwere oder CRNM-Blutungen nach sechsmonatiger Behandlung unter Apixaban mit 10,5% signifikant niedriger war als unter dem VKA mit 14,7% (HR=0,69, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,58-0,81; p für Überlegenheit < 0,001). Unabhängig vom Vergleich Apixaban vs. VKA traten schwere oder CRNM-Blutungen unter der Triple-Therapie im Vergleich zur dualen Therapie (ohne ASS) signifikant häufiger auf (16,1% vs. 9,0%; HR=1,89, 95 %-KI: 1,59-2,24; p<0,001).

„Bei der Behandlung von Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit akutem Koronarsyndrom und/oder perkutaner Koronarintervention gibt es stets Bedenken bezüglich schwerer Blutungen“, sagte Dr. Renato D. Lopes, vom Duke Clinical Research Institute und Leiter der AUGUSTUS-Studie. „Diese Studienergebnisse liefern Ärzten nun zusätzliche Informationen hinsichtlich der Behandlung dieser Hochrisikopatienten.“ Es ist wichtig festzuhalten, dass NOACs, zu denen auch Apixaban zählt, das Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöhen und zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Blutungen führen können.§ Mehr Informationen in der Fachinformation (3).

Weiterhin wurden auch die kombinierten sekundären Endpunkte aus Gesamtmortalität oder Hospitalisierung sowie Gesamtmortalität oder ischämische Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stentthrombose, Notfall-Revaskularisierung) analysiert:
• Nach sechs Monaten lag die Ereignisrate für den sekundären kombinierten Endpunkt Mortalität oder Hospitalisierung für den Vergleich Apixaban vs. VKA (bei den Patienten, die einen P2Y12-Inhibitor mit oder ohne ASS erhielten) unter Apixaban mit 23,5 % niedriger als in der VKA-Gruppe mit 27,4% (HR=0,83, 95 %-KI: 0,74-0,93; p = 0,002).

• Die Rate für den sekundären kombinierten Endpunkt Mortalität oder ischämische Ereignisse betrug bei den mit Apixaban behandelten Patienten 6,7% vs. 7,1% unter VKA (HR=0,93, 95 %-KI: 0,75-1,16; p = n.s.). Bei den Patienten, die einen P2Y12-Inhibitor plus ein Antikoagulans erhielten und mit ASS behandelt wurden (Triple-Therapie), waren die Ereignisraten für den kombinierten Endpunkt Mortalität oder Hospitalisierung mit 26,2% vs. 24,7 % (HR: 1,08, 95 %-KI: 0,96-1,21; p=n.s.) sowie die Raten für Mortalität oder ischämische Ereignisse mit 6,5% vs. 7,3%; (HR=0,89, 95 %-KI: 0,71-1,11), jeweils vergleichbar mit dem Behandlungsregime ohne ASS (duale Therapie).

„In der AUGUSTUS-Studie wurden antithrombotische Therapieregime für die oft schwer behandelbaren Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern untersucht, die ein akutes Koronarsyndrom aufwiesen und/oder eine perkutane Koronarintervention benötigten“, so Dr. James Rusnak, Chief Development Officer, Internal Medicine bei Pfizer weiter. „Diese Ergebnisse ergänzen die Evidenz aus früheren Studien, die das Sicherheitsprofil von Apixaban im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern demonstriert haben.“

Vorhofflimmern ist die weltweit häufigste Herzrhythmusstörung: Im Jahr 2010 waren Schätzungen zufolge rund 33 Millionen Menschen von dieser Erkrankung betroffen (4). Es wird davon ausgegangen, dass etwa 20 bis 30% der betroffenen Patienten gleichzeitig an einer koronaren Herzkrankheit (KHK) leiden,(5 ,6) die zu einem ACS führen oder eine PCI erforderlich machen kann. 5 bis 10% der Patienten, die sich einer PCI unterziehen, leiden auch an Vorhofflimmern (7-10).

Orale Antikoagulanzien und die duale Plättchenhemmung können zwar das Risiko für Schlaganfälle bzw. ischämische Ereignisse sowie Stentthrombosen senken, jedoch erhöht sich durch diese Kombinationstherapie wiederum die Blutungsgefahr. Daher waren weitere Studien notwendig, um zusätzliche Informationen zum Einsatz antithrombotischer Therapieregime für diese Hochrisikopatienten zu erhalten.

* Dosisreduktion auf 2,5 mg 2 x tgl. bei Patienten mit ≥ 2 der folgenden Kriterien: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) und bei einer Kreatin-Clearance (CrCl) von 15-29 ml/min.
† Fokus auf Relevanz Gabe Apixaban oder Warfarin
‡ Fokus auf Relevanz Triple- oder duale Therapie, unabhängig von der Wahl des oralen Antikoagulans
§ Hinweis: Die klinische Studie APPRAISE-2 bei Patienten nach ACS ohne Indikation einer oralen Antikoagulation wurde aufgrund erhöhter Blutungsraten unter Apixaban im Vergleich zu Placebo vorzeitig beendet (2)

Quelle: Pfizer, Bristol-Myers Squibb GmbH

Literatur:

(1) Lopes RD et al., on behalf of the AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic Therapy After Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2019;Mar 17:[Epub ahead of print].
(2) Alexander JH et al. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2011;365:699-708
(3) Fachinformationen Eliquis® 5 mg; 2,5 mg; aktueller Stand
(4) Peterson ED, Pokorney SD. New Treatment Options Fail to Close the Anticoagulation Gap in Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2017;69(20)
(5) The AFFIRM Investigators. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: the AFFIRM study. American Heart Journal. 2002;143:991-1001
(6) Capodanno D, Angiolillo DJ. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2014;7:133-124
(7) Rubboli A et al. Periprocedural and medium-term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention. Coronary Artery Disease. 2007;18:193-199
(8) Wang TY et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. American Heart Journal. 2008;155:361-8
(9) Perez-Gomez F et al. Comparative effects of antiplatelet, anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation: a randomized multicenter study. Journal of the American College of Cardiology. 2004;44:1557-66
(10) Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Thrombosis and Haemostasis. 2010;103:13-28
 


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