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Medizin

23. November 2015 Metabolische Azidose: Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel

Eine stoffwechselbedingte Übersäuerung des Blutes wird metabolische Azidose genannt. Die klinische Relevanz der chronischen metabolischen Azidose (cmA) ist für Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion von besonderer Bedeutung (1). Die cmA hat nicht nur systemische Auswirkungen auf den Gesamtorganismus, sondern beeinflusst den Knochenstoffwechsel auf vielfältige Art (Abb. 1). Derzeit finden sich in der wissenschaftlichen Datenbank PubMed bereits 44.521 Arbeiten (Stand 18. Juli 2015) unter diesem Stichwort. In dieser Übersichtsarbeit werden die Auswirkungen der metabolischen Azidose auf den Knochenstoffwechsel dargestellt.

Ursachen der cmA

Das Säure-Basen-Gleichgewicht stellt ein empfindliches Regulationssystem des Blutes dar, bei dem bereits minimale Abweichungen vom engen Toleranzbereich des pH-Werts (pH 7,35 - 7,45) fatale Folgen nach sich ziehen können (2, 3). Durch den Abbau organischer Säuren, Proteine und Phospholipide im Zellstoffwechsel fallen saure Valenzen in Form von H+-Ionen an. Täglich müssen rund 12.000 mmol Säureäquivalente umgesetzt werden. Diese werden bei einem gesunden Menschen in der Regel vom Kohlensäure-Bikarbonat-Puffersystem aufgefangen und reagieren mit HCO3- zu Kohlensäure, welche als instabile Verbindung sofort zu CO2 und Wasser zerfällt. Anschließend wird Kohlenstoffdioxid über die Lunge abgeatmet. Diese pulmonale Elimination macht ganze 90% der Ausscheidung von Säure aus. Die verbleibenden 10% verlassen den Körper als freie Protonen im Urin. Doch neben dieser aktiven Ausscheidungsfunktion übernimmt die Niere die wichtige Aufgabe, Bikarbonat-Ionen zu produzieren. Dieser Beitrag der Niere nimmt eine Schlüsselrolle für das Puffersystem ein. Daraus resultierend wird die Einschränkung der Nierenfunktion zur wichtigsten pathophysiologischen Ursache der metabolischen Azidose in der klinischen Medizin.

 In epidemiologischen Studien wurde die Prävalenz der cmA in Abhängigkeit der Nierenfunktion untersucht. In Abbildung 2 ist die Häufigkeit der cmA in Abhängigkeit von Nierenfunktion und Alter bei 30.528 Teilnehmern des National Health and Nutrition Examination Survey dargestellt (4).

Bei der Labordiagnostik der cmA zeigt sich häufig eine hohe Anionenlücke, die in der Regel durch eine Akkumulation von organischen Säuren wie Milchsäure, Ketosäuren und alkoholischen Abbauprodukten bedingt ist. In einer aktuell erschienenen Studie werden anhand klinischer Fallbeispiele einige Besonderheiten aufgezeigt, wie etwa die Quantifizierung einer Zunahme der Anionenlücke, die Erklärung des Zusammenhangs zwischen Veränderungen in der Anionenlücke und des Serum-Bikarbonatspiegels und die Identifizierung seltener Ursache der metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke (5).

Auswirkungen der cmA auf den Knochenstoffwechsel

Die Effekte der metabolischen Azidose auf Körper und Stoffwechsel führen zu einer Vielfalt von teilweise schwerwiegenden Veränderungen und Folgekrankheiten. Das große Spektrum an Auswirkungen auf verschiedene Organsysteme, Hormone, Ernährung und den Knochenstoffwechsel ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abb. 1: Die Auswirkungen der chronischen metabolischen Azidose auf den Organismus.



Klinisch stehen die negativen Einflüsse der cmA auf die Ernährung häufig im Vordergrund. Während Patienten über Appetitlosigkeit und Übelkeit klagen, kommt es zu einer Herabsetzung der Eiweißbildung bei gleichzeitiger Erhöhung des Proteinabbaus. Dieser Proteinverlust führt zu einer rasch eintretenden Eiweißmangelernährung und hat unmittelbare Auswirkungen auf Immunabwehr und Muskulatur.

Oft schleichend und vom Patienten unbemerkt, führt die cmA zu einer erheblichen Veränderung des Knochenstoffwechsels (1). Durch das Erschöpfen des Bikarbonatpuffers im Knochen und den verstärkten ossären Ausstrom von Kalzium kommt es zu einem progredienten Verlust an Knochenmasse. Bei Kindern werden Wachstumsstörungen und Minderwuchs beobachtet. Die schädlichen Auswirkungen der cmA auf den Knochen bestehen in einer Hemmung der Mineralisation, einer Erhöhung des Knochenumsatzes sowie einem kontinuierlichen Knochenschwund. Dies führt zu einer Verminderung der Calcitriolspiegel und verstärkt zusätzlich die oben beschriebenen schädlichen Auswirkungen auf die Knochenmineralisation. CKD-Patienten weisen in der Regel einen Hyperparathyreoidismus auf. Vor diesem Hintergrund ist es von besonderem Interesse, dass PTH die Spiegel von FGF-23 stimuliert. In einem experimentellen Tiermodell zum chronischen Nierenversagen wurde ein FGF-23-PTH-Regelkreis beschrieben (6). In einer Studie mit fast 4.000 Patienten mit unterschiedlichem Grad der Niereninsuffizienz konnte gezeigt werden, dass der Anstieg von FGF-23 vor dem Anstieg des PTH erfolgt (7). An kultivierten Osteoblasten lassen sich die Interaktionen zwischen metabolischer Azidose und FGF-23 gut untersuchen. An diesem Modell konnte gezeigt werden, dass die cmA die Produktion der FGF-23 auf Proteinebene und mRNA-Ebene stimuliert (Abb. 3).

Abb. 2: Unangepasste altersspezifische Prävalenz von Folgekrankheiten der chronischen Niereninsuffizienz (geschätzte GFR in ml/min per 1,73 m2) bei 30.528 Teilnehmern aus der National Health and Nutrition Examination Survey.


 

Abb. 3: Expression von FGF-23 in isolierten Osteoblasten unter physiologischem pH (Kontrolle pH 7,4), metabolischer Azidose (pH 7,1) oder PTH (10 nM) (Daten aus (6)).



Im Gegensatz zur renalen Anämie, Hyperphosphatämie, Hyperparathyreoidismus und Hypertonie sind die cmA und die Hypoalbuminämie auch bereits bei jüngeren Patienten stark ausgeprägt. Auf die klinischen Implikationen dieser Beobachtung wird in den folgenden Arbeiten noch vermehrt eingegangen.

Der maximale Anstieg der FGF-23 Spiegel durch die Azidose erfolgt bereits nach 24 Stunden im Vergleich zu dem durch PTH (Positivkontrolle), der erst nach 48 Stunden ein vergleichbares Ausmaß erreicht. In diesem Zellkulturmodell induzierte die metabolische Azidose nicht nur einen Anstieg von FGF-23 (mRNA und Proteinspiegel), sondern stimulierte auch den Ausstrom von Kalzium.

Die FGF-23-Spiegel sind nicht nur durch die Azidose, sondern auch durch den Phos-phatgehalt der Ernährung beeinflussbar. In einer Pilotstudie mit 29 gesunden jungen Männern konnte gezeigt werden, dass eine phosphatarme Diät über 5 Tage zusammen mit Phosphatbindern die FGF-23-Spiegel senkt, dagegen eine phosphatreiche Ernährung diese erhöht (8). Dabei waren die FGF-23-Spiegel positiv mit den Spiegeln von Osteocalcin im Serum korreliert.

Das Verhältnis zwischen Phosphat und Pyrophosphat ist ein wichtiger Regulator der Knochenmineralisierung. Unter physiologischen Bedingungen spielen die osteoblastäre Expression und Aktivität von Ekto-Nukleotidasen eine wichtige Rolle bei der Mineralisierung. Studien in der Zellkultur sowie auch Knock-out-Tiermodelle zeigten, dass diese Regulatoren durch die Azidose signifikant verändert werden mit dem Resultat einer verminderten Knochenmineralisierung (9).

Wie können die in der Zellkultur und im Tiermodell erhobenen Befunde auch auf Patienten mit cmA übertragen werden? In mehreren klinischen Studien der letzten 10 Jahre wurden signifikante Korrelationen zwischen cmA und Knochenmassenverlust beschrieben. In einer aktuellen Studie konnte bei Dialysepatienten nachgewiesen werden, dass ein erniedrigter Bicarbonatspiegel mit einem 2-fach erhöhten Knochenfrakturrisiko assoziiert ist (10). Bei Patienten mit höheren Bicarbonatspiegeln (> 22 mmol/l) war die Frakturrate ebenfalls höher. Eine Erklärung könnte darin liegen, dass die cmA bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer High-turnover-Osteopathie führt, während eine Überpufferung der Azidose sowie eine Alkalose den Knochenumsatz vermindert. In mehreren Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko sowohl bei Dialysepatienten mit High-turnover- als auch Low-turnover-Osteopathie gefunden (11).

Eine klinische Studie an gesunden Probanden konnte nachweisen, dass die Induktion einer metabolischen Azidose bereits nach 24 Stunden zu einer 25%igen Reduktion der Serumspiegel von Albumin und IGF-1 führt (12). Der Knochenabbau durch Osteoklasten wird wesentlich durch das RANK/RANK-Ligand-System gesteuert.

Die cmA stimuliert Osteoklasten und das RANK/RANK-Ligand-System und verstärkt dadurch den Knochenabbau (13). Der Knochenanbau ist Aufgabe der Osteoblasten, die durch verschiedene Wachstumsfaktoren reguliert werden. Dabei ist das System der insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-I, IGF-II) und ihrer Bindungsproteine (IGFBPs) ein wesentlicher anaboler Regulator des Knochenstoffwechsels. Die Wirkung dieses Systems wird durch die cmA stark gehemmt (14, 15, 16, 17, 18, 19, 20), sodass auch von einer Entkopplung zwischen Knochenabbau und Knochenanbau gesprochen werden kann. Die negativen Folgen der cmA auf die osteanabolen Wirkungen des IGF-Systems werden durch Parathormon nur teilweise verhindert (14). Die Interaktionen zwischen PTH, IGFs und cmA sind für das Verständnis der Wachstumsretardierung urämischer Kinder sowie der renalen Osteopathie von Dialysepatienten besonders bedeutsam. Bei Kindern mit chronischer und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist das klinische Ansprechen auf die Therapie mit Wachstumshormon deutlich besser, wenn ein optimaler Ausgleich der Azidose erfolgt (15, 16). Die kontinuierliche Pufferung der cmA verbessert nicht nur den Knochenstoffwechsel, sondern führt auch zu einer Verbesserung der Lebensqualität von niereninsuffizienten Kindern und Jugendlichen (17). Auch nach Beendigung des Skelettwachstums ist ein optimaler Ausgleich der cmA für die Aufrechterhaltung der osteoanabolen Effekte von PTH und IGF-1 wichtig.

Die Verfügbarkeit der auch auf das Skelett von Erwachsenen osteoanabol wirkenden IGFs wird durch IGFBPs reguliert. Sowohl bei Patienten mit Osteoporose (18, 19) als auch bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD III - V) und renaler Osteopathie (18, 20) wurden signifikante Korrelationen einzelner Komponenten des IGF-Systems mit Knochendichte und Knochenhistologie beschrieben. Eine Erhöhung des die IGF-Wirkung hemmenden IGFBP-4 sowie eine Erniedrigung des die IGF-Wirkung fördernden IGFBP-5 war bei den oben genannten Patientengruppen mit einer Erniedrigung der Knochendichte sowie knochenhistologischen Befunden einer Osteoporose assoziiert. In kultivierten Knorpelzellen konnte gezeigt werden, dass die Azidose die IGFBP-4-Spiegel erhöht (14). Experimente zur In-vitro-Stimulation der Proliferation von Osteoblasten durch Inkubation mit urämischen Seren konnten die oben beschriebenen unterschiedlichen Wirkungen der einzelnen IGF-Systemkomponenten bestätigen. Dabei waren die Spiegel des freien IGF-1 und die mitogene Aktivität am höchsten bei Patienen, die keine High-turnover-Osteopathie aufweisen (21).

Abb. 4: Auswirkungen der metabolischen Azidose auf den Knochen.


Auch bei Patienten nach Nierentransplantation ist die Diagnose und Therapie einer cmA von Bedeutung. Dies wird aber in der klinischen Praxis nicht immer beachtet (22). In einer randomisierten klinischen Studie an 30 Nierentransplantierten über 1 Jahr zeigte sich sowohl in der Osteodensitometrie (DXA) als auch in der Knochenhistologie eine wesentliche Verbesserung der Knochenqualität durch einen Ausgleich der cmA (23). Die Studie zeichnet sich durch ein sehr gründliches Design aus und liefert Daten zur Knochenmineralisierung (Tetrazyklinmarkierung), zu Markern des Knochenstoffwechsels, zum Vitamin-D-Verlauf, zur renalen Calcium- und Phosphatausscheidung, zur Knochendichte und Bioimpedanz.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die cmA die Knochenmineralisierung verschlechtert und zu einem signifikanten Knochenverlust führt. In einer in diesem Jahr veröffentlichten großen US-amerikanischen Querschnittsstudie an über 9.724 Teilnehmern der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) aus den Jahren 1999 - 2004 zeigte sich, dass sowohl Männer als auch Frauen mit niedrigeren Bicarbonatspiegeln im Serum eine niedrigere Knochendichte der Lendenwirbelsäule aufwiesen. Die Gesamtknochenmasse war nur bei der Subgruppe der postmenopausalen Frauen signifikant erniedrigt (24). Abschließend kann heute gesagt werden, dass in den letzten Jahren die Studienlage mit zunehmender Evidenz gezeigt hat, dass eine unbehandelte cmA auf vielfältige Weise zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Knochengesundheit führt (Abb. 4). Eine Nichtbehandlung der cmA kann damit nicht mehr gerechtfertigt werden.


Therapie der metabolischen Azidose

Magensaftresistente Galenik anwenden: Um die Folgen einer chronischen Azidose zu vermeiden, empfiehlt es sich neben einer Lebensumstellung (laktovegetabile, basische Ernährung, ausreichend Bewegung, Verringerung von physischem und psychischem Stress) bereits bei milder Ausprägung Bikarbonat in Tablettenform bis zum Säure-Basen-Gleichgewicht zu verordnen, um die schwerwiegenden Folgen der cmA schon in ihrer Entstehung zu vermeiden. Dabei ist es entscheidend, magensaftresistente Puffersubstanzen einzusetzen. Daher ist bei einer medikamentösen Intervention die galenische Formulierung ausschlaggebend. Herkömmliche Basenpräparate reagieren schon im Magen zu Kochsalz, Wasser und Kohlensäure. Dosisabhängig kann es durch die Kohlensäure zu vermehrtem Aufstoßen, Schmerzen und im Extremfall zu Magenrupturen (25) kommen. Weiterhin werden durch die Pufferung der Magensäure die bakterizide Wirkung sowie die Proteinverdauung eingeschränkt. In der Langzeittherapie führt dies zu einer kompensatorischen Hypersekretion (Acid-Rebound) von Magensäure und zu unangenehmen Begleiterkrankungen wie Sod-brennen, Reflux und Ulkuserkrankungen. Präparate mit nicht magensaftresistenter Galenik sollten daher zur Behandlung der metabolischen Azidose nicht empfohlen werden.

Bei der Anwendung von magensaftresistenten Tabletten wird eine Alkalisierung des Magens vermieden und die Entstehung und Resorption von Natriumchlorid unterbunden. Die Funktion der Magensäure für die Verdauung und für die antibakterielle Wirkung wird durch eine magensaftresistente Galenik nicht beeinträchtigt. Ferner ist ein wichtiger Aspekt der Azidosebehandlung mit oralem Bikarbonat ein Ausgleich der kompensatorisch verminderten Bikarbonatausschüttung des Pankreas. Daher werden auch die für die Verdauung entscheidenden Enzyme der Bauchspeicheldrüse im Darm besser aktiviert. Die bei niereninsuffizienten Patienten häufig beobachteten Verdauungsbeschwerden können auf einfache und sichere Weise reduziert werden (26). Eine dauerhaft ausreichende Regulation des Säure-Basen-Gleichgewichts lässt sich mit der täglichen Einnahme von 2.000 - 3.000 mg (24 - 36 mmol) Natriumhydrogencarbonat sehr effektiv und sicher erreichen (2).


Literatur beim Verfasser.

 

Prof. Dr. med. P.M. Jehle
Klinik für Innere Medizin I, Evangelisches Krankenhaus
Paul Gerhardt Stift
Paul-Gerhardt-Str. 42 - 45
D-06886 Lutherstadt Wittenberg
P.Jehle@pgdiakonie.de
Anna M. Jehle

 

Prof. Dr. med. P.M. Jehle, Anna M. Jehle, Klinik für Innere Medizin I, Evangelisches Krankenhaus Paul Gerhardt Stift, Lu

Quelle: Jehle AM, Jehle PM: Metabolische Azidose: Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Jg. 44, S. 403-409 (2015), Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle GmbH & Co. KG (mit freundlicher Genehmigung vom Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle GmbH & Co. KG)


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