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Medizin

Neuer Wirkstoff bei Sichelzellkrankheit

von Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Neuer Wirkstoff bei Sichelzellkrankheit
© Sebastian Kaulitzki - stock.adobe.com
Die Sichelzellkrankheit ist eine der häufigsten genetischen Bluterkrankungen der Welt. In Europa leben etwa 40.000 Betroffene, in Deutschland sind es ca. 3.200. Voxelotor ist der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse, der an der molekularen Ursache der Erkrankung ansetzt.
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Wer ist von Sichelzellkrankheit betroffen?

Weltweit sind etwa 6,4 Millionen Menschen von der Sichelzellkrankheit betroffen und jährlich werden knapp 300.000 Kinder mit dieser Erkrankung geboren, berichtete PD Dr. Ferras Alashkar vom Universitätsklinikum Essen. Durch Einwanderung aus Endemiegebieten in Mitteleuropa kommen die meisten Menschen mit Sichelzellenkrankheit die in Deutschland leben aus Afrika, dem mittleren Osten und der Türkei.

Wie wird Sichelzellkrankheit ausgelöst?

Die Sichelzellkrankheit wird durch eine einzige Aminosäurensubstitution in der ß-Globin-Untereinheit des Hämoglobins (Hb) verursacht (Glu6Val). Häufigster Genotyp ist die homozygote HbSS-Form, andere Genotypen umfassen HbS/ß -Thalassämie, HbSO-Arab, HbSß+ und HbSC. Bei allen Formen der Sichelzellkrankheit führt das HbS zu einer verminderten Löslichkeit des Hämoglobins. Unter hypoxischen Bedingungen nehmen die Sichelzellen ihre charakteristische Form an. Die Folgen sind Hämolyse, Anämie, Vaskulopathie, Vasookklusion und schließlich Endorganschäden bei.

Welche Komplikationen können bei Sichelzellkrankheit auftreten?

Die Sichelzellkrankheit ist eine Systemerkrankung, betonte Dr. Alashkar. Akute Komplikationen, die letal sein können, sind z.B. akuter hämorrhagischer Schlaganfall und Milzsequestationskrise. Zu den chronische Komplikationen, die eine therapeutische Herausforderung seien, zählen Retinopathie, erhöhte Inzidenz von stummen Schlaganfällen, ein erhöhtes Risiko für arterielle Hypertonie, Lungenveränderungen, Nephropathie, chronische Endnierenschädigung, erhöhte Rate an Unterschenkelulzerationen und ein erhöhtes Infektionsrisiko. Ca. 40% der Patient:innen mit Sichelzellenkrankheit sind chronische Schmerzpatient:innen aufgrund rezidivierender Schmerzkrisen. Rezidivierende chronische Komplikationen beeinträchtigen die Überlebenswahrscheinlichkeit. Eine kontinuierliche und ganzheitliche Behandlung sei daher wichtig, um langfristig gute Ergebnisse zu erzielen, sagte Alashkar.

Transitions-Initiative für bessere Versorgung der Sichelzellkrankheit

In Deutschland sei die wohnortnahe Versorgung schwierig, sagte Dr. Alashkar, teils seien die Patient:innen auch schlecht sozial integriert. Besonders schwierig sei der Übergang von der pädiatrischen zur Erwachsenenversorgung. Aus diesem Grund wurde 2021 die Transitions-Initiative gegründet, die Expertenempfehlungen zur Transition von Patient:innen mit Sichelzellenkrankheit zur Verfügung stellt – zu finden auf der Homepage des GPOH Konsortiums Sichelzellkrankheit, Stichwort Transition. Aber auch neue Therapieoptionen seien dringend notwendig, mit denen die Krankheit gezielter behandelt werden kann, so Alashkar.

Voxelotor inhibiert Polymerisation von Hämoglobin S bei Sichelzellkrankheit

Einen solchen gezielten Ansatz bietet, der erste in der EU zugelassene Wirkstoff, der die Polymerisation von Hämoglobin S hemmt und direkt an der Ursache der Sichelzellkrankheit ansetzt, berichtete Prof. Holger Cario vom Universitätklinikum Ulm. Voxelotor (Oxbryta®) bindet reversibel an HbS und erhöht damit die Sauerstoff-Affinität des Hämoglobins. Die Polymerisation von HbS wird gehemmt, Sichelzellbildung und Hämolyse werden verringert und damit Folgeschäden verhindert.

Phase-III-Studie HOPE untersucht Wirksamkeit von Voxelotor bei Sichelzellkrankheit

Die internationale, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie HOPE (1) untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Voxelotor und die Auswirkung auf Sichelzellpatient:innen. Eingeschlossen waren Patient:innen mit Sichelzellkrankheit im Alter von 12-65 Jahren mit einem Hb von 5,5- 10,5 g/dl, die 1-12 vasookklusive Krisen innerhalb von 12 Monaten hatten. Die Patient:innen wurden in 3 Gruppen randomisiert zu 1.500 mg (n=88) oder 900 mg Voxelotor (n=92) oder Placebo (n=91) und zunächst 24 Wochen lang behandelt. Danach war der Übergang in eine offene Verlängerung mit dem Verummedikament möglich. Hauptendpunkt für die Wirksamkeit war der Hb-Anstieg um mindestens 1g/dl nach 24 Wochen, sekundäre Endpunkte die Veränderung von Hämolyseparameter bis 24 Wochen und die jährliche vasookllusive Kriseninzidenz (hochgerechnet von 24 Wochen auf 1 Jahr).
 
 

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© Coloures-Pic - stock.adobe.com

Signifikanter Hb-Anstieg bei Sichelzellkrankheit unter Voxelotor

Ein deutlich größerer Anteil der Patient:innen, die Voxelotor erhielten, zeigte einen signifikanten Hb-Anstieg im Vergleich zu Placebo: In der per-Protocol-Analyse hatten 59% der mit 1500 mg Voxelotor behandelten Patienten einen signifikanten Hb-Anstieg (≥ 1g/dl) vom Ausgangswert bis Woche 24, während dies in der Placebogruppe nur 9% erreichten (in der ITT-Analyse 51% vs. 7%). Der signifikante Hb-Anstieg nach Voxelotor-Gabe war stabil von Woche 24 bis 72. Des Weiteren kam es zu einer signifikanten Reduzierung bestimmter Hämolyse-Parameter (Hb-Wert, indirekter Bilirubinwert, Anteil Retikulozyten) im Vergleich zu Placebo und es gab eine Tendenz hin zu weniger Krisen, insbesondere mit der höheren Dosierung im Vergleich zu Placebo. Dabei müsse berücksichtigt werden, dass ein größerer Teil der Patient:innen schon vor der Therapie nur wenige Krisen hatten und so die Unterschiede unter Therapie nicht gut erkennbar waren, bemerkte Cario.

Voxelotor bei Sichelzellkrankheit sicher und gut verträglich

Die offene Folgestudie und Real World Evidenzdaten bestätigen die Ergebnisse der Zulassungsstudie. Voxelotor erwies sich als gut verträgliches Medikament, Nebenwirkungen waren überwiegend von Grad 1 und 2.
 

Quelle: Virtuelle Pressekonferenz zur Markteinführung von Oxbryta® (Voxelotor) in Deutschland, 31.05.2022; Veranstalter: GBT


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