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Medizin

29. Oktober 2020 ATTR-CM: Frühe Diagnostik für frühzeitigen Therapiebeginn

Die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) ist aufgrund ihres breiten Symptomspektrums bislang oft unterdiagnostiziert. Entscheidend ist es, betroffene Patienten bereits in frühen Stadien in der kardiologischen Primärversorgung zu identifizieren, damit sie in einem spezialisierten Zentrum adäquat versorgt werden können. Das ist angesichts der Tatsache, dass die mit einer hohen Mortalität assoziierte Erkrankung mit Tafamidis (Vyndaqel®) 61 mg nun erstmals kausal behandelt werden kann, ein wichtiges Anliegen. Welche Red Flags den Verdacht auf eine ATTR-CM lenken, welche Maßnahmen für eine zuverlässige Diagnostik ergriffen werden sollten und wie eine ATTR-CM behandelt wird, waren Themen bei den DGK Herztagen.
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Bei einer ATTR-Amyloidose lagern sich Amyloidfibrillen an unterschiedlichen Organen des Körpers ab. Die Erkrankung kann auf eine Mutation im Transthyretin (TTR)-Gen zurückgehen (hereditäre ATTR-CM, hATTR-CM) oder – und das sehr viel häufiger – altersbedingt (Wildtyp-ATTR-CM, wtATTR-CM) auftreten (1). Die Prävalenz der wtATTR-CM ist nicht bekannt, Autopsiedaten zeigen jedoch, dass sie unterdiagnostiziert ist (1).
 
„Bei kardialer Beteiligung ist die Sterblichkeit von Amyloidose-Patienten hoch, die frühe Diagnose ist daher wichtig“, betonte Prof. Fabian Knebel, Berlin. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei 13% der Patienten mit HFpEF (Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion) (2), 16% der TAVI-Patienten (3) und 5% der HCM-Patienten Amyloid nachgewiesen werden konnte. Es lohne sich daher, bei HFpEF- und TAVI-Patienten zu hinterfragen, ob eine ATTR-CM vorliegen könnte. Ein weiterer Hinweis ist laut Knebel ein beidseitiges Karpaltunnelsyndrom, das sich schon Jahre vorher entwickeln und bei bis zu 60% der Patienten mit ATTR-Amyloidose nachgewiesen werden konnte (4). Bereits im frühen Erkrankungsverlauf zeigt sich eine Beeinträchtigung der longitudinalen Funktion. In der Speckle-Tracking-Echokardiographie findet sich bei Patienten mit kardialer Amyloidose ein spezielles Muster: eine fast erhaltene oder nur leicht reduzierte longitudinale Deformation in den apikalen Segmenten des linken Ventrikels („apical sparing“) (5). Im EKG zeigen sich oft Hypovoltage, aber keine Hypertrophiezeichen. Knebel nannte folgende Red Flags, die für den Kardiologen wichtig sind, wenn in der Echokardiographie verdickte Herzwände auffallen: „Fragen Sie Ihren Patienten, ob er ein Karpaltunnelsyndrom hat, ob gastroenterologische oder neurologische Probleme vorliegen und untersuchen Sie, ob ein erhöhtes NT-proBNP vorliegt. Die Behandlung diagnostizierter Patienten sollte interdisziplinär und in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.“
 
Endomyokardbiopsie bei unklaren Fällen angezeigt

 
Die ATTR-CM und die AL-Amyloidose machen 95% aller kardialen Amyloidosen aus (1), die Unterscheidung dieser beiden Subtypen ist ausschlaggebend für die Therapieentscheidung, erklärte Prof. Carsten Tschöpe, Berlin. Zur Diagnostik der kardialen Amyloidose stehen verschiedene bildgebende Verfahren zur Verfügung. Die Echokardiographie ist zur Erhebung der Verdachtsdiagnose und zur Erfassung einer ventrikulären Beteiligung geeignet. Ein sparkling myocard oder bull´s eye im Echo gibt wertvolle Hinweise, ist aber zur sicheren Frühdiagnose oder Diagnosesicherung nicht geeignet, auch ist keine Subtypisierung der Amyloidoseformen möglich. Das MRT hat hier Vorteile – jedoch ist eine Typisierung der kardialen Amyloidose nicht möglich, solange z. B. eine AL-Amyloidose nicht durch weitere Laboranalysen (z. B. Elektrophorese / Bence Jones Proteine) ausgeschlossen wurde. Eine wichtige Rolle spielt die Skelettszintigraphie, mit der eine Typisierung von AL- und ATTR-Amyloidose vorgenommen werden kann. „Dies gilt allerdings nicht für frühe Stadien der Erkrankung. Bei Perugini-Score Grad 1 in der semiquantitativen Analyse der Herzretention kann auch eine AL-Amyloidose vorliegen“, betonte Tschöpe. Für ihn ist der derzeitige Goldstandard zur Sicherung der Diagnose die Herzbiopsie. Biopsien am Fettgewebe und im Rektum haben dagegen keinen Nutzen bei einer ATTR-Amyloidose, da die Trefferquote bei nur unter 50% liegt. Dringend zu empfehlen ist die Herzbiopsie laut Tschöpe bei unklaren Fällen, ein Verzicht ist hingegen möglich bei Patienten mit einem Grad ≥ 2 und Ausschluss einer AL-Amyloidose/MGUS, da hier das Vorliegen einer ATTR-Amyloidose sehr wahrscheinlich ist.
 
Skelettszintigraphie mit hoher Sensitivität und Spezifität
 
Der Stellenwert der Skelettszintigraphie mittels 99m-TC-DPD-Tracer mit hoher Affinität zu Amyloidfibrillen, insbesondere Transthyretin-Amyloidfibrillen, in der Diagnostik der ATTR-Amyloidose nimmt zu und ist bereits Bestandteil von Leitlinien wie der ESC-Leitlinie (6), erklärte Prof. Frank Bengel, Hannover. Entscheidend für diese Entwicklung war die Studie von Gillmore et al (7) bei über 1.200 Patienten mit Verdacht auf eine ATTR-Amyloidose. Das Ergebnis: Bei Patienten mit Perugini-Score Grad 2 oder 3 kann eine ATTR-Amyloidose mit einer Sensitivität >99% und einer Spezifität von 86% diagnostiziert werden. Bei Ausschluss einer AL-Amyloidose/MGUS beträgt die Spezifität 100% bei einer Sensitivität von 74%. „Bei einer eindeutig positiven Skelettszintigraphie mit Ausschluss einer monoklonalen Gammopathie kann die Diagnose ATTR-CM gestellt werden. Damit ist dann auch der Therapiestart gerechtfertigt“, so Bengel. Klinische Indikationen für eine Skelettszintigraphie sind laut Bengel ein Alter > 60 Jahre und ungeklärte HFpEF, Herzinsuffizienz mit zunehmender Wandverdickung, unklare klinische Symptome, die auf eine Amyloidose hinweisen können wie Neuropathie oder bilaterales Karpaltunnelsyndrom, positiver Test auf eine TTR-Mutation sowie Verdacht auf kardiale Amyloidose durch Ergebnisse aus Echo und MRT. Vorteile der Methode sind überdies die schnelle und breite Verfügbarkeit und die standardisierte Anwendung.
 
Tafamidis 61 mg: erste kausale Therapie

 
Säulen der Patientenversorgung bei einer ATTR-Amyloidose sind laut Prof. Arnt V. Kristen, Darmstadt, die Beratung, ein Familienscreening bei hereditärer Ursache sowie die symptomatische und spezifische Behandlung. Bestand die Therapie der ATTR-CM bis vor Kurzem aus einer Symptomlinderung und in seltenen Fällen einer Leber- oder Herztransplantation, ist mit Tafamidis 61 mg erstmals eine kausale Therapie – sowohl bei Patienten mit hATTR-CM als auch wtATTR-CM – möglich. In der Zulassungsstudie ATTR-ACT erhielten 441 ATTR-CM Patienten (Wildtyp und hereditär) über 30 Monate randomisiert 4 x 20 mg Tafamidis-Meglumin (was bioäquivalent zu Tafamidis 61 mg ist) oder 20 mg Tafamidis-Meglumin oder Placebo (8). In der Studie führte die Behandlung mit Tafamidis zu einer um 30% geringeren Gesamtmortalität und zu 32% weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen (9). „Die Studie zeigte ferner, dass Tafamidis einen positiven Einfluss auf den Erhalt der Lebensqualität und die körperliche Leistungsfähigkeit hatte. Die gute Verträglichkeit von Tafamidis bei ATTR-CM bestätigt unsere Erfahrungen mit Tafamidis-Meglumin 20 mg bei der ATTR mit Polyneuropathie im Stadium 1 (10), wo es bereits seit 2011 zugelassen ist“, fasste Kristen abschließend zusammen.

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1)    Maurer MS et al. Circulation. 2017; 135:1357–1377.
(2)     González-López E et al., Eur Heart J 2015, 36:2585–2594
(3)    Castano A et al., Eur Heart J 2017, 38:2879–2887
(4)    Aus dem Siepen F. Clinical Research in Cardiology 2019;108:1324-1330
(5)    Siddiqui OK, Ruberg FL, Trends Cardiovasc Med 2018, 28:10–219
(6)    Seferovic PM et al. Eur J Heart Fail. 2019; doi: 10.1002/ejhf.1531. Epub ahead of print
(7)    Gillmore JD et al., Circulation 2016, 133:2404–2412
(8)    Fachinformation Vyndaqel® 61 mg, aktueller Stand
(9)    Maurer MS et al., N Engl J Med 2018,379:1007–1016
(10)   Fachinformation Vyndaqel® 20 mg, aktueller Stand


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