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Medizin

15. April 2020 Chronischer Husten: Klinische Prüfung von P2X3-Rezeptorantagonist in Phase-IIb

Mit dem P2X3-Rezeptorantagonisten Gefapixant befindet sich gegenwärtig ein neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung von chronischem Husten in der klinischen Prüfung. Die Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase IIb bei Patienten mit chronisch refraktärem bzw. chronisch idiopathischem Husten wurden kürzlich in „Lancet Respiratory Medicine“ veröffentlicht. Im Studienzeitraum von 12 Wochen zeigte sich eine signifikante Reduktion der Hustenfrequenz im Wachzustand gegenüber Placebo bei zweimal täglicher Gabe von 50 mg Gefaxipant (1).
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Fachinformation
Chronischer Husten kann refraktär oder idiopathisch sein

Chronischer Husten ist definiert als eine länger als 8 Wochen andauernde Hustensymptomatik. Epidemiologischen Studien zufolge sind 4-10% der Erwachsenen weltweit davon betroffen. Unter chronisch refraktärem Husten versteht man einen sich trotz der Behandlung einer Grunderkrankung, zum Beispiel Asthma, Refluxkrankheit oder Rhinosinusitis, nicht bessernden, fortbestehenden Husten. Von einem chronisch idiopathischen Husten spricht man, wenn trotz umfangreicher Untersuchung keine zugrunde liegende Erkrankung für den chronischen Husten gefunden werden konnte. Zur Therapie des chronischen Hustens sind gegenwärtig keine Behandlungsoptionen zugelassen (1).

Gefapixant reduziert dosisabhängig die Hustenfrequenz am Tag

In der nun veröffentlichten Phase-IIb-Studie reduzierte sich die mittlere Hustenfrequenz pro Stunde im Wachzustand innerhalb von 12 Wochen unter (1):
  • Placebo (n = 61) von 27,6 ± 2,3 auf 18,2 ± 3,1 Huster/h ± geometrische Standardabweichung (GSD)
  • 7,5 mg Gefapixant 2x tgl. (n = 59) von 27,4 ± 2,7 auf 14,5 ± 3,7 Huster/h ± GSD
  • 20 mg Gefapixant 2x tgl. (n = 59) von 24,1 ± 3,0 auf 12,0 ± 4,2 Huster/h ± GSD
  • 50 mg Gefapixant 2x tgl. (n = 57) von 28,8 ± 2,2 auf 11,3 ± 2,8 Huster/h ± GSD

Der relative Unterschied zwischen dem Ausgangswert und der Hustenfrequenz nach 12 Wochen in wachem Zustand war für die Gefapixant-Dosierung von 50 mg 2x tgl. statistisch signifikant und betrug -37% (95%-KI: 53,3-14,9; p=0,0027).

Placebo-Effekt auf Erwartungshaltung zurückzuführen

Die Autoren der Studie vermuten, dass die auch in der Placebogruppe beobachtete Abnahme der Hustenhäufigkeit auf das Studiendesign (3 Wirkstoffarme, 1 Placeboarm) sowie auf die Ergebnisse aus früheren Studien zurückzuführen sei, welche die Erwartungshaltung der Patienten beeinflusst und somit zum beobachteten Placeboeffekt beigetragen haben könnte. Der Tatsache, dass der Placebo-Effekt in dieser Studie größer ausfiel als bisher beobachtet, könnte ebenfalls geschuldet sein, dass die beobachtete Reduktion der Hustenfrequenz in den 20 mg- und 7,5 mg-Studienarmen nicht signifikant ausfielen. Neben Respondern beobachteten die Autoren in der Placebo-Gruppe zudem auch Patienten, die von Nebenwirkungen (Geschmacksveränderungen) berichteten (1).

Sicherheit und Nebenwirkungen von Gefapixant

In der Phase-IIb-Studie von Smith und Mitarbeitern zeigte Gefapixant ein positives Sicherheitsprofil. Während der Durchführung der Studie trat ein schweres unerwünschtes Ereignis auf, bei dem jedoch von keinem Zusammenhang zur Studienmedikation ausgegangen wird. Die Nebenwirkungen von besonderem Interesse (adverse events of special interest) umfassten bei 2% (n=4) der Teilnehmer, die Gefapixant erhalten hatten, renale oder urologische Ereignisse, bei 47% (n=88) mit der Geschmackswahrnehmung in Verbindung stehende Nebenwirkungen (Dysgeusie, Hypogeuesie, Ageuesie) sowie orale Missempfindungen (orale Parästhesie) oder verminderte Empfindungen (Hypoästhesie) bei 14% (n=26). Als Nebenwirkungen traten vor allem Geschmacksveränderungen auf. Diese waren dosisabhängig und wurden in der Gruppe, die 50 mg Gefapixant 2x tgl. bekam, am häufigsten beobachtet. Eine Dysgeusie trat unter Placebo bei 5% (n=3) der Teilnehmer auf, unter 7,5 mg Gefapixant 2x tgl. bei 10% (n=6), unter 20 mg Gefapixant 2x tgl. bei 33% (n=21) und unter 50 mg Gefapixant 2x tgl. bei 48% (n=30). Das Auftreten von Nebenwirkungen führte insgesamt bei 8% (n=15) der Teilnehmer in den Gefapixant-Armen und bei 3% (n=2) der Teilnehmer, die Placebo bekamen, zum Abbruch der Behandlung (1). Dennoch antworteten in einer zusätzlichen Befragung mehr als 80% derjenigen Studienteilnehmer, die 50 mg Gefapixant 2x tgl. bis zum Studienende erhalten hatten, dass sie die Therapie wahrscheinlich oder sehr wahrscheinlich auch langfristig für mindestens ein Jahr fortführen würden (2).

Weitere Informationen zu Gefapixant

Gefapixant bindet als nicht-kompetitiver Inhibitor P2X3- und P2X2/3-Rezpetoren, die u.a. von Husten-auslösenden sensorischen Nervenbahnen der Atemwege, aber auch von Geschmacksknospen versorgenden Nervenbahnen exprimiert werden (1). Die Ergebnisse einer Phase-II-Pilotstudie führten zur Durchführung der hier vorgestellten Studie von Smith und Mitarbeitern und zweier weiterer Phase-III-Studien (3, 4) (NCT034491343 und NCT034491474) mit Gefapixant in den Dosierungen 15 mg 2x tgl. und 45 mg 2x tgl. (3, 4), die voraussichtlich im Juni (3) bzw. August 2020 abgeschlossen werden (4).

Quelle: MSD

Literatur:

(1) Smith JA et al. Gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, for the treatment of refractory or unexplained chronic cough: a randomised, double-blind, controlled, parallel-group, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2020; online ahead of print. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30471-0.
(2) Smith JA et al. Gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, for the treatment of refractory or unexplained chronic cough: a randomised, double-blind, controlled, parallel-group, phase 2b trial. Supplementary Appendix. Lancet Respir Med. 2020; online ahead of print. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30471-0.
(3) U. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Phase 3 Study of Gefapixant (MK-7264) in Adult Participants With Chronic Cough (MK-7264-027). https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449134?term=NCT03449134&draw=2&rank=1 (eingesehen am 06.03.2020).
(4) U. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. A Study of Gefapixant (MK-7264) in Adult Participants With Chronic Cough (MK-7264-030). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449147?term=03449147&draw=2&rank=1 (eingesehen am 06.03.2020).


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